劉顯平 李曉 楊帆

肺癌是中國乃至全世界第一大惡性腫瘤，發(fā)病率及病死率位于所有惡性腫瘤前列，非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）約占所有肺癌的85%-90%[1]。在中國，2018年肺癌發(fā)病人數(shù)77萬，占全球發(fā)病人數(shù)的37%，2018年中國肺癌死亡人數(shù)69萬，占全球死亡人數(shù)的39%[2]。發(fā)現(xiàn)肺癌時，診斷為早期（I期-II期）的患者占16%，局部中晚期（III期）患者占22%，晚期患者占57%[1]。對于I期、II期和部分IIIa期NSCLC患者，根治性手術(shù)切除是最佳治療選擇，公認的標準術(shù)式為“肺葉切除+系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃”，但仍有約30%-55%的患者根治性切除后會復發(fā)轉(zhuǎn)移導致治療失敗[3]。根治性切除后的NSCLC患者根據(jù)術(shù)后病理分期的不同，5年無復發(fā)生存率差異很大，Ib期-IIIb期患者的5年無病生存率（diseasefree survival, DFS）在17%-73%之間，有待進一步提高[4]。除此之外，隨著分期的提高，復發(fā)的部位也不一樣，分期為I期時，局部復發(fā)率和遠處復發(fā)率相近，約為10%；分期為IIb期-IIIa期時，局部復發(fā)率為12%-15%，而遠處復發(fā)率則達到40%-60%[3,5-7]。

胸外科醫(yī)生對NSCLC根治性切除后復發(fā)轉(zhuǎn)移的情況十分關(guān)注，希望能夠探索清楚其中的原理和規(guī)律，以幫助后續(xù)的進一步治療。國內(nèi)外的很多指南[8-10]已經(jīng)發(fā)布了很多關(guān)于NSCLC根治性切除術(shù)后的隨訪策略，其很大的一部分內(nèi)容就是建立在肺癌術(shù)后的復發(fā)轉(zhuǎn)移模式上。因此進一步深入了解NSCLC根治性切除術(shù)后的復發(fā)轉(zhuǎn)移模式十分重要。

盡管已有不少文獻[7,11-15]報道了NSCLC根治性切除術(shù)后的復發(fā)轉(zhuǎn)移情況，但其中絕大多數(shù)研究的是肺癌根治性切除術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素及保護因素，而復發(fā)轉(zhuǎn)移模式還應(yīng)充分探索并研究復發(fā)風險隨時間變化的規(guī)律，以期在術(shù)后的具體時間段內(nèi)給予更加精準的監(jiān)測。本文檢索了2000年1月-2021年3月期間發(fā)表的相關(guān)文獻，將NSCLC根治性切除術(shù)后的復發(fā)轉(zhuǎn)移模式進行了匯總，以期尋找出復發(fā)轉(zhuǎn)移模式的特點從而為手術(shù)切除后的隨訪策略提供參考。

1 根治性切除術(shù)后復發(fā)的機制

國內(nèi)外已有大量研究報道肺癌根治性切除術(shù)后復發(fā)的機制，這些研究表明根治性切除需從宏觀和微觀兩方面保證其切除的完整性。術(shù)后復發(fā)的機制可用腫瘤休眠假說[16-18]來解釋，該種假說設(shè)定所有的肺癌患者體內(nèi)均存在隱匿型微轉(zhuǎn)移，且處于一種相對穩(wěn)定的狀態(tài)，大部分不會促進腫瘤生長，但是手術(shù)會破壞這種穩(wěn)定狀態(tài)，從而刺激休眠的腫瘤細胞增殖，從而加速復發(fā)過程，最終導致復發(fā)。此外，有人提出患者體內(nèi)通常存在隱匿的癌細胞，如循環(huán)腫瘤細胞或播散性腫瘤細胞，這些癌細胞是目前標準分期辦法（如現(xiàn)代影像學檢查）無法檢測到的[19-22]，說明目前我們有可能低估了真正的腫瘤分期。同時，手術(shù)過程中對腫瘤本身的處理也有可能導致癌細胞的擴散[19,23]。有研究[22,24-26]發(fā)現(xiàn)肺癌切除過程中循環(huán)腫瘤細胞或播散性腫瘤細胞的存在與患者預后存在相關(guān)性，循環(huán)腫瘤細胞在肺癌診斷和治療中也有一定程度的應(yīng)用[27,28]，目前仍有許多研究者在探索循環(huán)腫瘤細胞的臨床意義，仍無一致性共識。

肺癌干細胞在肺癌轉(zhuǎn)移中也有不可忽視的作用，它是肺癌轉(zhuǎn)移的啟動者和執(zhí)行者。肺癌干細胞的細胞標志物表達如CD133通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9和缺氧誘導因子-1α促進肺癌干細胞轉(zhuǎn)移；還有證據(jù)表明，肺癌干細胞與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化密切相關(guān)，從而促進肺癌轉(zhuǎn)移[29]；癌癥干細胞和病灶內(nèi)炎性微環(huán)境的相互作用促進其轉(zhuǎn)移[30]。

近年來有研究[31,32]表明腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor associated macrophages, TAM）及腫瘤免疫微環(huán)境（tumor microenvironment, TME）與腫瘤遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，TAM是TME的主要成分，在轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用。TAM主要通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶、絲氨酸蛋白酶和組織蛋白酶來促進腫瘤細胞的侵襲和遷移，這些蛋白酶可以修飾細胞-細胞連接并破壞基底膜[33]。有研究[34,35]稱，TME本身也促進肺癌向遠處轉(zhuǎn)移。除此之外，TME中還存在腫瘤相關(guān)中性粒細胞（tumor-associated neutrophil, TAN），與非消退性炎癥關(guān)系密切[36]。TAN通過釋放各種趨化因子，在炎癥部位激活和募集單核細胞/巨噬細胞[37]，并且募集的TAM會反過來影響TAN的功能，它們在維持TME及促進腫瘤進展中起到很重要的作用[36]。

關(guān)于肺癌根治性切除術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的機制目前沒有一致的共識，仍然有很多研究在探索其中的奧秘。

2 復發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素

腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor, node and metastasis,TNM）分期仍然是目前公認影響肺癌根治術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移最強有力的因素[38,39]，并且隨著該分期的不斷更新及完善，其有效性及區(qū)分度也更加明顯。但是，即使是同一分期的患者，在根治性切除術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移也存在很大的差異，這提示僅僅依靠TNM分期是不足的。對于那些可根治性切除及可能從輔助治療中獲益的患者人群，準確預測可能的復發(fā)轉(zhuǎn)移有助于指導后續(xù)輔助治療的實施，提高其生存獲益。

目前得到大多數(shù)認可的復發(fā)轉(zhuǎn)移因素包括高齡、高癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）水平、吸煙史、氣腔內(nèi)播散、胸膜浸潤、脈管內(nèi)浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomographycomputed tomography, PET-CT）的標準吸收值的最大值（standardized uptake value max, SUVmax）[7,14,40-45]。自2011年提出新的腺癌分類以來，很多研究[12,46-49]發(fā)現(xiàn)實性及微乳頭為主型的病理亞型是復發(fā)轉(zhuǎn)移的高危因素，有的研究[11,50]還發(fā)現(xiàn)含有實性或微乳頭成分（比例>5%）的肺癌人群也預示更差的無復發(fā)生存率。隨著胸部薄層電子計算機斷層掃描（computed tomography, CT）的普及，很多磨玻璃結(jié)節(jié)及實性小結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)，其中一部分經(jīng)病理確診為早期肺癌，在這些人群中，純實性結(jié)節(jié)預后不良，而含有磨玻璃成分是有利的預后因素[51-53]。在磨玻璃結(jié)節(jié)肺癌人群中，表現(xiàn)為純磨玻璃結(jié)節(jié)的人群經(jīng)手術(shù)切除后幾乎沒有復發(fā)，而表現(xiàn)為亞實性結(jié)節(jié)的人群較純磨玻璃結(jié)節(jié)人群更易復發(fā)，在表現(xiàn)為亞實性結(jié)節(jié)人群中，高實性占比、高實性成分比例（consolidation tumor ratio,CTR）值也與術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[54,55]。肺癌術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移受很多因素影響，目前關(guān)于這方面的研究也多為回顧性研究，需要使用臨床相關(guān)模型進行更大規(guī)模的研究，從而進一步擴展其在臨床中的實用性。

3 復發(fā)轉(zhuǎn)移的模式（時空特征）

3.1 復發(fā)轉(zhuǎn)移模式的空間特征 近年以來，NSCLC根治性切除術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的空間特征得到越來越多的關(guān)注。根據(jù)既往文獻及胸外科領(lǐng)域的一致共識，手術(shù)切緣、吻合口、支氣管殘端、同側(cè)胸壁、同側(cè)胸膜、同側(cè)肺或同側(cè)區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)定義為局部復發(fā)，對側(cè)肺及淋巴結(jié)（包括頸部或腹部淋巴結(jié)）、腦、骨、肝等實體器官復發(fā)定義為遠處轉(zhuǎn)移。遠處轉(zhuǎn)移是肺癌復發(fā)最常見的部位，局部復發(fā)所占比例較小，多項研究[7,56-58]的結(jié)果均支持這一結(jié)論。表1展示了NSCLC根治性切除術(shù)后局部復發(fā)率與遠處轉(zhuǎn)移率的對比。既往文獻[57,59-61]結(jié)果顯示，早中期NSCLC患者接受根治性切除手術(shù)后，遠處轉(zhuǎn)移的比例為14%-25.5%，局部復發(fā)比例為3.2%-8.7%（具體結(jié)果可見表1）。中位隨訪時間57個月，2000年-2018年我中心共2,751例有完整隨訪信息的肺腺癌患者接受根治性切除后17.0%（469/2,751）出現(xiàn)了復發(fā)轉(zhuǎn)移，其中11.7%的患者首次復發(fā)部位為遠處轉(zhuǎn)移，僅有4.5%的患者首次復發(fā)部位為局部復發(fā)。

表1 NSCLC術(shù)后復發(fā)分布Tab 1 The recurrence distribution of post-operative NSCLC

3.2 復發(fā)轉(zhuǎn)移模式的時間特征 復發(fā)轉(zhuǎn)移風險隨時間變化的動態(tài)曲線可以直觀地表述其時間特征，通常使用平滑風險函數(shù)法作為工具來繪制，這種方法可描述“有風險”患者在任何時間點的復發(fā)率[62,63]。Zhu等[57]的研究納入了994例接受根治性切除的早期（T1a-2bN0M0）NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)復發(fā)曲線呈“雙峰”型，即術(shù)后1.6年達到第一個復發(fā)高峰，隨后復發(fā)風險逐漸降低，到術(shù)后8.8年時達到第二個復發(fā)高峰，除此之外，在其亞組分析中部分亞組也發(fā)現(xiàn)了相似的“雙峰”復發(fā)模式。Yamauchi等[56]回顧了2003年-2009年海德堡大學附屬醫(yī)院收治的1,374例接受根治性切除+系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃NSCLC患者的復發(fā)轉(zhuǎn)移情況，其風險曲線也呈“雙峰”型，術(shù)后10個月達到第一個復發(fā)高峰，術(shù)后第8年出現(xiàn)第二個復發(fā)高峰，亞組分析中局部復發(fā)與遠處轉(zhuǎn)移的風險模式相似，但遠處轉(zhuǎn)移的風險在整個隨訪期間均高于局部復發(fā)。從已發(fā)表的國內(nèi)外研究來看，接受根治性切除的NSCLC患者總體復發(fā)曲線基本都呈典型的“雙峰”型，即術(shù)后的較短時間內(nèi)（通常2年內(nèi)）達到首個復發(fā)高峰，第二個復發(fā)高峰出現(xiàn)在術(shù)后較長時間段內(nèi)（>5年），這種復發(fā)模式可用上一部分的腫瘤休眠假說來解釋。

3.3 復發(fā)轉(zhuǎn)移模式與性別的關(guān)系 NSCLC復發(fā)轉(zhuǎn)移模式可能與性別相關(guān)。Demicheli等[64]回顧性分析了1,506例NSCLC患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)性別可能影響復發(fā)轉(zhuǎn)移模式，研究中顯示男性及女性均在術(shù)后7個月-9個月出現(xiàn)第一個復發(fā)高峰，而第二個復發(fā)高峰出現(xiàn)的時間男性（約18個月-20個月）比女性（約24個月-26個月）早約6個月。除此之外，Watanabe等[65]納入了日本橫濱胸外科聯(lián)盟所屬9家醫(yī)院接受根治性切除的829例NSCLC患者，研究發(fā)現(xiàn)男性中最高的復發(fā)風險出現(xiàn)在術(shù)后6個月-8個月，而女性最高復發(fā)風險出現(xiàn)在術(shù)后22個月-24個月，比男性晚約16個月，同時該研究還發(fā)現(xiàn)男性及女性的最高復發(fā)風險出現(xiàn)時間不受病理組織類型、年齡及病理分期的影響。復發(fā)轉(zhuǎn)移模式因性別不同而存在差異，可能的解釋為與血管生成相關(guān)的內(nèi)部環(huán)境在男性和女性之間是不同的，不同的內(nèi)環(huán)境可能選擇了具有不同特征的腫瘤細胞，也有可能是男性和女性中對它們的作用不同，從而導致微轉(zhuǎn)移休眠期的不同停留時間，從而導致復發(fā)風險高峰出現(xiàn)時間的不同[64]。

3.4 復發(fā)轉(zhuǎn)移模式與病理類型的關(guān)系 NSCLC的病理類型也會影響復發(fā)轉(zhuǎn)移模式，但不同的文獻報道有不同的見解。Yamauchi等[56]的研究還發(fā)現(xiàn)，浸潤性腺癌和鱗癌的復發(fā)風險曲線相似，均呈較典型的“雙峰型”，但在整個隨訪期間，浸潤性腺癌患者的復發(fā)風險一直略微高于鱗癌患者，提示不同的病理類型的NSCLC生物學行為不一樣，導致了不同的復發(fā)風險。但在Watanabe等[65]的研究中，鱗癌患者復發(fā)風險高于浸潤性腺癌患者，鱗癌患者復發(fā)風險率在術(shù)后第一年呈現(xiàn)為“尖峰”，其次是4個-5個小峰，而浸潤性腺癌患者復發(fā)風險在術(shù)后6個月-14個月逐漸增加，之后復發(fā)風險逐漸平緩下降。

Watanabe等[66]的另外一篇研究中，納入1,289例根治性切除術(shù)后的肺浸潤性腺癌患者，發(fā)現(xiàn)含有微乳頭成分的患者術(shù)后1年內(nèi)復發(fā)風險曲線出現(xiàn)最初的寬高峰，而無微乳頭成分的患者在術(shù)后2年左右復發(fā)風險曲線出現(xiàn)平緩的高峰，除此之外，微乳頭成分組在整個隨訪期間復發(fā)風險均高于無微乳頭成分組，結(jié)果提示含有微乳頭成分的患者術(shù)后早期復發(fā)的風險較高，且復發(fā)風險長期存在，復發(fā)高峰相較于無微乳頭成分患者提前約1年。有研究[11]表明，微乳頭成分的存在與廣泛的淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移和預后不良有關(guān)，Kamiya等[67]研究還發(fā)現(xiàn)微乳頭成分中的腫瘤細胞很可能獲得了失巢凋亡抗性并促進了不依賴錨定的生長，從而增強了腫瘤細胞在脈管系統(tǒng)和淋巴循環(huán)中的增殖能力，最后導致復發(fā)提前且復發(fā)風險升高?？傮w來看，含有微乳頭成分肺腺癌患者不僅復發(fā)風險高，同時復發(fā)時間提前，需要值得我們重視并給予個性化的隨訪策略。

3.5 復發(fā)轉(zhuǎn)移模式與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突變及靶向治療的關(guān)系 隨著分子檢測技術(shù)的進步，肺癌靶向治療和驅(qū)動基因檢測相關(guān)研究如火如荼，其中最受矚目的就是EGFR基因突變。多項大型臨床試驗結(jié)果[68-71]提示，EGFR敏感突變的中晚期肺癌患者，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）一線治療已成為標準模式，也寫進了多個地區(qū)和國家的肺癌診療指南[9]。盡管EGFR基因突變狀態(tài)是EGFR-TKI治療效果最強的預測因素，但EGFR基因突變是否是肺癌預后的預測因素仍存在著很大的爭議。晚期NSCLC的患者接受一代EGFR-TKI治療中，腦轉(zhuǎn)移為最常見的疾病進展模式[72-74]。ADJUVANT研究[75]分析探索了早中期（II期-IIIa期）EGFR敏感突變肺癌患者術(shù)后輔助靶向治療的復發(fā)轉(zhuǎn)移模式，結(jié)果證實輔助吉非替尼治療對于控制術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的療效要優(yōu)于輔助長春瑞濱/順鉑（vinorelbine/cisplatin, VP）化療，尤其是控制顱外轉(zhuǎn)移方面；但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移方面，吉非替尼治療組中位無病生存期（disease free survival, DFS）并沒有顯著優(yōu)于化療組，同時吉非替尼治療組腦轉(zhuǎn)移占總體復發(fā)的27.4%，輔助化療組占24.1%，兩組結(jié)果相近。在復發(fā)的時間分布上，化療后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的時間遠早于吉非替尼，在術(shù)后12個月-15個月達到高峰，而吉非替尼要到36個月才會出現(xiàn)高峰；在顱外轉(zhuǎn)移方面，不管在發(fā)生時間上還是發(fā)生率上吉非替尼組均低于化療組，因此無論是腦轉(zhuǎn)移還是顱外轉(zhuǎn)移，輔助吉非替尼治療組都顯著推遲了復發(fā)風險的高峰時間。這些研究提示對于EGFR突變的患者群體，無論是接受化療還是EGFR-TKI靶向治療腦轉(zhuǎn)移控制仍欠佳，且其復發(fā)轉(zhuǎn)移的時間特征也十分有趣。Matsumura的團隊[76]通過多中心傾向匹配分析發(fā)現(xiàn)，EGFR突變不是肺腺癌術(shù)后復發(fā)的危險因素。Deng等[77]納入了1,512例接受基因檢測的根治性切除術(shù)后肺腺癌患者，發(fā)現(xiàn)EGFR突變是影像學為實性、以腺泡型/乳頭型/浸潤性黏液腺癌為主、病理分期為II期/III期患者的獨立不良預后因素，除此之外，EGFR突變肺腺癌患者腦和骨轉(zhuǎn)移多于野生型。在排除接受靶向治療的前提下，EGFR基因突變狀態(tài)是否會影響肺癌術(shù)后的復發(fā)轉(zhuǎn)移模式仍存在爭議，值得我們進一步研究。

4 結(jié)語

在2021年發(fā)表的《非小細胞肺癌術(shù)后隨訪中國胸外科專家共識》[78]中，通過檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫及現(xiàn)行臨床指南（如美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南、中國臨床腫瘤學會指南等），根據(jù)患者病理分期、是否接受術(shù)后輔助治療及有無基因突變詳細闡述了不同的隨訪方案。但更加個性化的分類指標，如肺癌病理亞型、性別等，其復發(fā)轉(zhuǎn)移模式表現(xiàn)出特殊的時空特征，適當在術(shù)后增加隨訪頻率及特殊部位的復查，能夠盡早發(fā)現(xiàn)可能存在的復發(fā)轉(zhuǎn)移部位，有助于后續(xù)治療。

NSCLC根治性切除術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移是腫瘤診療過程中遭遇失敗的主要原因，其復發(fā)轉(zhuǎn)移模式值得我們進一步探索及研究，特別是其時間特征，有助于我們篩選出在特定時間段內(nèi)易復發(fā)的人群并指導后續(xù)隨訪及診治。但是關(guān)于復發(fā)轉(zhuǎn)移模式尚無統(tǒng)一的意見，仍需得到進一步驗證和探索。