徐暢 王秋實

子癇前期（preeclampsia，PE）是一種常見的引起孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒病死率升高的產(chǎn)科合并癥。根據(jù)病情嚴(yán)重程度可分為輕、重度子癇前期，如未能及時控制可能發(fā)展為子癇，進(jìn)而可能導(dǎo)致多器官功能衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等嚴(yán)重后果[1]。凝血功能障礙是PE患者的各種臨床表現(xiàn)和不良結(jié)局的基礎(chǔ)[2]。已有文獻(xiàn)報道低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是重度PE患者合并DIC時凝血障礙的有效治療措施，可阻斷凝血過程的惡性進(jìn)展[3]。有研究提出早期應(yīng)用LMWH可有效改善妊娠結(jié)局，預(yù)防PE等產(chǎn)科合并癥的再發(fā)[4]，但臨床上對于其應(yīng)用未有明確定論，本文回顧性調(diào)查2019年1月～4月在我院治療的PE患者，探討應(yīng)用LMWH治療改善PE患者凝血功能的效果，現(xiàn)報告如下。

材料與方法

1 研究對象及分組 回顧性查閱2019年1月～4月就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院的PE（包括輕重度PE、HELLP綜合征）患者共290例，記錄患者年齡、孕周、孕產(chǎn)次、體重指數(shù)（body mass index，BMI）等一般指標(biāo)，并統(tǒng)計患者的治療措施，治療前后的血常規(guī)、凝血五項和血栓彈力圖（thromboelastogram，TEG）等凝血指標(biāo)的變化情況。根據(jù)臨床在產(chǎn)后1 d是否應(yīng)用LMWH進(jìn)行分組，對照組：100例，應(yīng)用硫酸鎂等藥物進(jìn)行常規(guī)解痙、鎮(zhèn)靜及降壓治療；肝素組：190例，在對照組的基礎(chǔ)上增加了LMWH治療。應(yīng)用低分子量肝素治療依據(jù)《產(chǎn)科靜脈血栓栓塞癥防治的專家共識》[5]，孕產(chǎn)婦由于其生理原因是發(fā)生靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的高危人群，而PE患者更是基于血管內(nèi)皮損傷進(jìn)而引起病理性的血液高凝狀態(tài)，血流淤滯，且圍術(shù)期及術(shù)后的長期臥床等因素，也導(dǎo)致發(fā)生VTE的風(fēng)險大大增加，因此對于D-二聚體（D-dimer，D-D）＞500 μg/L的患者，結(jié)合臨床醫(yī)生的經(jīng)驗判斷，存在部分患者應(yīng)用LMWH（0.4 mL/d），部分患者未應(yīng)用LMWH治療的情況，而本文依據(jù)臨床是否應(yīng)用LMWH進(jìn)行分組以探討兩組在產(chǎn)前的差異及應(yīng)用LMWH后凝血指標(biāo)的變化情況。

2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～40歲的育齡女性，單胎妊娠，在妊娠20周后出現(xiàn)血壓≥140/90 mmHg或其中一項超過臨界值，伴有尿蛋白≥0.3 g/24 h或隨機(jī)尿蛋白陽性；或無蛋白尿但伴有心肺肝腎任一器官功能受累或胎盤-胎兒受累等（參照2020中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)會妊娠高血壓期疾病診治指南中PE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除吸煙、酗酒、吸毒、藥物過敏，使用其他抗凝藥物者；排除既往患有急慢性肝腎疾病、內(nèi)分泌疾病、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等；排除多胎妊娠、慢性高血壓合并妊娠、排除其他妊娠合并癥或并發(fā)癥。

3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，肝素組及對照組兩組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗；肝素組及對照組組內(nèi)不同時間點之間的比較采用單因素重復(fù)測量方差分析，方差不齊者采用廣義估計方程進(jìn)行比較；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行上述比較。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者一般資料比較 肝素組PE患者的新生兒體重，新生兒Apgar評分（1 min）低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 肝素組及對照組一般資料對比

2 兩組患者血常規(guī)、凝血指標(biāo)對比及動態(tài)變化 產(chǎn)前肝素組凝血酶時間（thrombin time，TT）、D-D、血小板體積分布寬度（platelet distribution width，PDW）高于對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其余指標(biāo)未見差異；產(chǎn)后1 d肝素組纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、血小板計數(shù)（platelet count，PLT）、血小板壓積（plateletcrit，PCT）低于對照組，TT、D-D、PDW高于對照組（P＜0.05）。產(chǎn)后3 d僅D-D有差異（P＜0.05）。PE患者肝素組與對照組血常規(guī)、凝血指標(biāo)對比見表2。

肝素組內(nèi)，活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、FIB、TT、D-D在產(chǎn)前與產(chǎn)后1 d間，產(chǎn)后1 d～3 d的變化均具有統(tǒng)計學(xué)差異。其中FIB、APTT呈先降低后升高，D-D、TT呈先升高后降低趨勢。此外PLT、PCT、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）也分別產(chǎn)生了相應(yīng)的變化。對照組組內(nèi)，APTT、FIB、D-D、MPV在變化趨勢上與肝素組相似，在產(chǎn)后1 d時產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)差異，但恢復(fù)幅度明顯小于肝素組，其他指標(biāo)無顯著差異，見表2。肝素組與對照組部分常規(guī)凝血指標(biāo)動態(tài)變化趨勢對比見圖1。3 兩組患者產(chǎn)前TEG相關(guān)指標(biāo)對比 產(chǎn)前肝素組及對照組間TEG相關(guān)指標(biāo)的對比未見明顯差異（P＞0.05），與常規(guī)凝血指標(biāo)結(jié)果相符。兩組患者產(chǎn)前TEG的比較見表3。

表2 PE患者肝素組與對照組血常規(guī)、凝血指標(biāo)對比

圖1 肝素組與對照組血常規(guī)、凝血指標(biāo)對比及其動態(tài)變化

表3 PE患者肝素組與對照組產(chǎn)前TEG結(jié)果對比

討 論

正常妊娠晚期女性在產(chǎn)前處于生理性高凝狀態(tài)[7]，PE患者未能在妊娠早期建立免疫耐受，子宮螺旋小動脈重鑄障礙，胎盤缺血缺氧，引起炎癥因子釋放、血管內(nèi)皮損傷[8]，內(nèi)皮下膠原暴露，組織因子、血管性血友病因子等釋放，啟動局部內(nèi)、外源性凝血途徑，增加了血栓形成的風(fēng)險，此時PE患者處于局部病理性高凝狀態(tài)，與DIC的高凝期類似[9]。局部的微血栓形成會導(dǎo)致過量消耗凝血物質(zhì)，引起機(jī)體凝血物質(zhì)儲備下降，增加了分娩時產(chǎn)后出血的風(fēng)險，子宮螺旋小動脈重鑄障礙和局部微血栓形成引起的胎盤血流灌注不足也影響胎兒的生長發(fā)育。因此PE患者的病理生理表現(xiàn)可能處于高凝、低凝，以及纖溶亢進(jìn)等不同階段。

前期我們對PE患者與正常產(chǎn)婦產(chǎn)前凝血功能的對比研究中發(fā)現(xiàn)，與正常孕婦相比，PE患者處于低凝高纖溶狀態(tài)，表現(xiàn)為FIB降低，D-D升高，PT縮短，TT延長，血常規(guī)指標(biāo)可見PLT、MPV、PCT減小，PDW升高[10]，證實了PE患者體內(nèi)凝血激活，局部微血栓形成以及凝血物質(zhì)消耗，而分娩過程中失血引起的血液濃縮、血管受擠壓、臥床等因素也增加了產(chǎn)后VTE的風(fēng)險[11]，此時機(jī)體處于血栓與出血的風(fēng)險并存的階段，應(yīng)當(dāng)采取積極有效的措施阻斷凝血異常激活，避免凝血因子過度消耗。

LMWH是目前常用的抗凝藥物，通過結(jié)合抗凝血酶（antithrombin，AT）增強(qiáng)其對FXa和凝血酶的抑制作用[3]，同時對血小板的影響較小。已有研究證明LMWH有助于改善重度PE的胎兒生長受限及有血栓形成傾向的孕婦妊娠結(jié)局[12]。D-D是臨床常用的凝血功能檢測指標(biāo)，用于反映機(jī)體繼發(fā)性纖溶活性，是提示VTE形成的有效指標(biāo)，陰性結(jié)果有助于排除VTE，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，原發(fā)病評分有助于評估VTE發(fā)生風(fēng)險[13]，我們回顧性調(diào)查了PE患者使用肝素的情況以及使用后凝血功能的變化，表1中可以看出，在產(chǎn)前的對比中，兩組孕婦孕周無差別而肝素組的新生兒體重和1 min Apgar評分低于對照組（P＜0.05），提示肝素組PE孕婦產(chǎn)前即存在凝血紊亂，影響了胎兒生長發(fā)育。

從表2和圖1中可以看出，肝素組與對照組的PE患者在產(chǎn)前除TT、D-D、PDW外未見明顯差異，均處于相對低凝高纖溶狀態(tài)，與我們前期發(fā)現(xiàn)結(jié)果一致。經(jīng)歷分娩過程后，肝素組的患者FIB、PLT、PCT低于對照組，TT、D-D、PDW高于對照組（P＜0.05），且TT、D-D、PDW的升高幅度明顯大于對照組，提示肝素組患者的凝血狀態(tài)相對而言更加不穩(wěn)定，處于凝血激活狀態(tài)，發(fā)生VTE的風(fēng)險更高，需要積極的針對凝血紊亂的治療。應(yīng)用LMWH治療后，產(chǎn)后3 d時肝素組的相關(guān)指標(biāo)均有改善，僅D-D仍有差異但較前回落明顯，提示LMWH治療有效抑制了凝血激活，改善了凝血狀態(tài)。

結(jié)合兩組組內(nèi)的動態(tài)變化情況對比，對照組APTT、FIB、D-D、MPV在產(chǎn)后1 d和3 d之間產(chǎn)生差異，其余指標(biāo)相對平穩(wěn)。而肝素組總體變動較大，產(chǎn)后1 d較產(chǎn)前僅PT、PDW未產(chǎn)生明顯變化，其余指標(biāo)在經(jīng)歷分娩后均出現(xiàn)差異，而在產(chǎn)后1 d開始應(yīng)用LMWH后，凝血狀態(tài)隨即開始向正?；謴?fù)，其中APTT延長、FIB升高，TT、D-D及MPV降低（P＜0.05），其余指標(biāo)也趨向于對照組水平，可以看出肝素組患者經(jīng)歷分娩后凝血功能指標(biāo)變化明顯大于對照組，而在經(jīng)過LMWH治療后恢復(fù)正常。

TEG是用于評估患者整體凝血功能的指標(biāo)，我們對兩組的TEG結(jié)果進(jìn)行分析，雖然因為產(chǎn)后的數(shù)據(jù)相對較少未能進(jìn)行比較，但對兩組間產(chǎn)前比較的結(jié)果與傳統(tǒng)凝血指標(biāo)基本一致，其中R值提示凝血因子水平，K和Angle提示纖維蛋白原水平，MA主要反映血小板功能，LY30反映30 min內(nèi)的纖溶。D-D升高而LY30未見明顯差異考慮可能是由于非患者纖溶異常激活引起的纖維蛋白短期快速降解的變化過程。

綜上所述，對于PE患者在產(chǎn)后1 d應(yīng)用LMWH以降低VTE的發(fā)生風(fēng)險是有效的，也能夠加快患者凝血功能向正?；謴?fù)的速度，但是肝素組患者在經(jīng)歷分娩過程后所暴露出來的更明顯的凝血紊亂，在產(chǎn)前未能得到明顯的體現(xiàn)。通過傳統(tǒng)的凝血指標(biāo)僅能發(fā)現(xiàn)PE患者與正常產(chǎn)婦存在差異，而PE患者間的凝血紊亂程度差異不夠突出，不能有效甄別出對哪些患者可在產(chǎn)前即采取相應(yīng)的干預(yù)措施，而凝血酶抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物，血栓調(diào)節(jié)蛋白等是血管內(nèi)皮損傷和凝血啟動的新指標(biāo)[14]，在發(fā)生DIC的孕婦體內(nèi)明顯升高，同時也參與決定胎盤抗血栓的形成，因此這也是我們未來的研究方向：探索更加靈敏的凝血指標(biāo)，來提高PE的早期診斷和治療，減少孕產(chǎn)婦VTE的發(fā)生風(fēng)險。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突