黃朋勉，呂彥博，趙東江，彭 鵬，王梓鑒，劉祥威，黃超群

(1.長沙理工大學 化學化工學院，湖南 長沙 410000；2.長沙嘉橋生物科技有限公司，湖南 長沙 410000)

環(huán)丙基有獨特的高度張力的三元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，具有增強藥效、提高代謝穩(wěn)定性、改善分子極性和穩(wěn)定性、增強藥物與受體的親和力以及改善藥物解離度等作用[1-3]。據(jù)統(tǒng)計，2018年在全球藥品銷售額排名前兩百名的藥物中，含有環(huán)丙基結(jié)構(gòu)的藥物就多達十余種。在農(nóng)藥領(lǐng)域中，環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)是擬除蟲菊酯類化合物的普遍特征[4]。

環(huán)丙甲醛是構(gòu)建環(huán)丙基團的重要化合物之一，其合成方法主要有如下幾種：Nguyen等[5]以環(huán)丙基甲醇為原料和四甲基哌啶混合二氯甲烷反應(yīng)合成環(huán)丙甲醛，收率為81%；Cha等[6-9]以環(huán)丙基甲酰氯或環(huán)丙基甲酸為原料經(jīng)兩步反應(yīng)制得環(huán)丙甲醛，收率在90%左右；Perst等[10]以環(huán)丙基甲氰為原料經(jīng)有機金屬催化劑催化還原制得環(huán)丙甲醛，收率為79%。以上方法中使用的原料價格高昂，不宜工業(yè)化生產(chǎn)。因此，研發(fā)高效催化劑和開發(fā)固定床連續(xù)化工藝對制備環(huán)丙甲醛具有重要意義。

本文以廉價易得的2,5-二氫呋喃為原料，N,N-二乙基羥胺為阻聚劑，在羰基氯氫三(三苯基膦)釕催化下，高收率、高選擇性制備中間體2,3-二氫呋喃，然后采用以納米催化劑ZrO2/TiO2/γ-酸性氧化鋁為催化劑 的固定床催化工藝，高效異構(gòu)化制備了環(huán)丙甲醛。合成路線如圖1所示。

圖1 合成路線

1 實 驗

1.1 試劑與儀器

2,5-二氫呋喃(98%)、羰基氯氫三(三苯基膦)釕(97%)、羰酰二氫三(三苯基膦)釕(Ⅱ)(99%)、二氯二羰基雙(三苯基膦)釕(98%)、羰基溴雙(三苯基膦)銠(Ⅰ)(99%)、N,N-二乙基羥胺(98%)、N-異丙基羥胺(97%)、苯基羥胺(97%)、γ-酸性氧化鋁(≥92%，80～150目)、γ-堿性氧化鋁(≥92%，80～150目)、γ-中性氧化鋁(≥92%，80～150目)、二氧化鋯(99%，200目)、二氧化鈦(EP級，0.1～0.3 μm)、硫酸鋯四水合物(98%)、硫酸氧鈦-硫酸水合物(93%)，上海麥克林生化科技有限公司。

0.5 L 304不銹鋼反應(yīng)釜，上?？粕齼x器有限公司；Shimadzu GC-2010氣相色譜儀，日本島津公司；GR-B系列氣固相催化反應(yīng)(固定床)實驗裝置和FD-F系列萃取精餾實驗裝置，天大北洋化工實驗設(shè)備有限公司。

1.2 實驗步驟

在不銹鋼高壓反應(yīng)釜中加入催化劑、阻聚劑和2,5-二氫呋喃。氮氣置換，通入一氧化碳和氮氣的混合氣，磁力攪拌。升溫反應(yīng)一段時間，得到粗品，精餾得純度達98%的中間體2,3-二氫呋喃。GC/MS：m/z=70.1。1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ: 6.33(q,J=2.4 Hz, 1H), 4.96(q,J=2.6 Hz, 1H), 4.31(t,J=9.6 Hz, 2H), 2.61(tt,J=9.5, 2.4 Hz, 2H)。

以2,3-二氫呋喃為原料在固定床反應(yīng)器中連續(xù)高效催化異構(gòu)化制備環(huán)丙甲醛，精餾，得到純度在98%以上的環(huán)丙甲醛。GC/MS，m/z=70.3;1H NMR(400 MHz, CDCl3),δ:2.12～1.62(m, 1H), 8.91(d,J=5.9 Hz, 1H), 1.31～0.85(m, 4H)。

1.3 分析方法

分析條件：初始溫度50 ℃，保持8 min,然后以20 ℃/min的速率升溫至250 ℃，保持5 min。

2 結(jié)果與討論

2.1 2,5-二氫呋喃異構(gòu)化制備2,3-二氫呋喃的反應(yīng)條件

2.1.1 催化劑

在反應(yīng)溫度為130 ℃，反應(yīng)壓力為1.3 MPa，反應(yīng)時間為3 h條件下，考察不同催化劑和催化劑用量(與2,5-二氫呋喃的質(zhì)量比)對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表1。

前期實驗發(fā)現(xiàn)，在不添加催化劑的條件下，該反應(yīng)收率僅為0.3%。由圖2可知，羰基氯氫三(三苯基膦)釕活化性能好，催化效率最高，反應(yīng)收率在42%左右。當催化劑用量為0.3%和0.5%時，反應(yīng)收率大致相同。

圖2 催化劑對合成2,3-二氫呋喃反應(yīng)的影響

2.1.2 阻聚劑

羥胺類化合物具有阻聚能力源于與氧的協(xié)同作用。體系中的溶解氧首先使鏈自由基自氧化形成過氧自由基。羥胺類化合物中的—NOH基團與過氧自由基反應(yīng)的速度遠遠高于鏈自由基，基團上的氫原子與體系中的鏈自由基相結(jié)合，終止反應(yīng)?！狽OH基團失去氫原子生成氮氧自由基，具有很強的阻聚能力[11-15]。以二乙基羥胺為例，羥胺類化合物阻聚機理如圖3所示。

圖3 二乙基羥胺阻聚機理

由于該反應(yīng)高溫反應(yīng)聚合嚴重，本研究考察不同阻聚劑和阻聚劑用量(占原料2,5-二氫呋喃的質(zhì)量分數(shù))對反應(yīng)選擇性和收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 阻聚劑對合成2,3-二氫呋喃的影響

羥胺的阻聚功效取決于生成相應(yīng)氮氧自由基的穩(wěn)定性。苯基羥胺和異丙基羥胺生成氮氧自由基的速率遠小于二乙基羥胺，且苯基羥胺的沸點高于反應(yīng)溫度，對氣液兩相共存的反應(yīng)體系阻聚效果不明顯。三者阻聚效果為：二乙基羥胺>異丙基羥胺>苯基羥胺。

反應(yīng)收率隨著阻聚劑用量的增加存在拐點。當催化劑用量達到一定程度時，再繼續(xù)增加阻聚劑用量，產(chǎn)品的選擇性和收率有下降趨勢，這可能是由于阻聚劑與原料和產(chǎn)物反應(yīng)降低了收率。故確定阻聚劑用量為1.0%。

2.1.3 反應(yīng)溫度

固定其他反應(yīng)不變，考察反應(yīng)溫度對制備2,3-二氫呋喃的影響，結(jié)果見圖4。

圖4 反應(yīng)溫度對合成2,3-二氫呋喃反應(yīng)的影響

由圖4可見，當反應(yīng)溫度130 ℃時，反應(yīng)收率達到最高。溫度過高，阻聚劑氧化失效，反應(yīng)副產(chǎn)物聚合速度迅速提高，聚合物急劇增加，故確定反應(yīng)溫度為130 ℃。

2.1.4 反應(yīng)壓力

為了減少副反應(yīng)，降低高溫氧化的影響，本反應(yīng)在氮氣和一氧化碳氛圍中進行。氮氣和一氧化碳摩爾比為2∶1，反應(yīng)溫度為130 ℃?？疾旆磻?yīng)壓力對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和收率的影響，結(jié)果見圖5。

圖5 反應(yīng)壓力(表壓)對合成2,3-二氫呋喃反應(yīng)的影響

由圖5可知，若體系壓力過低，反應(yīng)收率也偏低。當控制反應(yīng)壓力在1.3 MPa時，反應(yīng)收率達到最高。故而確定反應(yīng)壓力為1.3 MPa。

2.1.5 反應(yīng)時間

固定控制其他反應(yīng)條件不變，考察反應(yīng)時間對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和收率的影響，結(jié)果見圖6。

圖6 反應(yīng)時間對合成2,3-二氫呋喃反應(yīng)的影響

由圖6可知：隨著反應(yīng)時間的增加，收率先增加后降低。反應(yīng)進行1 h后，收率達到71.3%；反應(yīng)時間為3 h時，反應(yīng)收率達到最高，為90.1%；隨后繼續(xù)延長反應(yīng)時間，收率呈下降趨勢。這是因為隨著反應(yīng)時間的延長，阻聚劑效果逐漸減弱，產(chǎn)物發(fā)生了聚合反應(yīng)。故確定反應(yīng)時間為3 h。

2.2 2,3-二氫呋喃異構(gòu)化制備環(huán)丙甲醛的固定床連續(xù)催化工藝

2.2.1 催化劑

采用固定床工藝，催化異構(gòu)化制備環(huán)丙甲醛，考察催化劑對合成環(huán)丙甲醛的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，單一催化劑中較佳的催化劑是γ-酸性氧化鋁，其次是中性氧化鋁。原因可能是環(huán)氧化物性質(zhì)活潑，能夠生成具有區(qū)域和立體選擇性的開環(huán)產(chǎn)物。2,3-二氫呋喃在不同pH值環(huán)境下開環(huán)形成不同的化合物，而酸性條件下，環(huán)丙甲醛的選擇性最高。

表2 催化劑對合成環(huán)丙甲醛的影響

復(fù)合型催化劑中，以γ-酸性氧化鋁為載體負載不同金屬氧化物。10%ZrO2/5%TiO2/85%γ-酸性Al2O3(質(zhì)量比)催化效果最好，其轉(zhuǎn)化率和收率均達80.0%以上。

2.2.2 反應(yīng)溫度

固定其他反應(yīng)條件不變，考察反應(yīng)溫度對合成環(huán)丙甲醛的影響，結(jié)果見圖7。

圖7 反應(yīng)溫度對合成環(huán)丙甲醛的影響

由圖7可知，當反應(yīng)溫度為450 ℃時，反應(yīng)收率達到最高。繼續(xù)升高反應(yīng)溫度，收率反而下降。所以該反應(yīng)的較佳反應(yīng)溫度為450 ℃。

3 結(jié) 論

以2,5-二氫呋喃為原料，經(jīng)高壓催化、異構(gòu)化反應(yīng)高效合成了2,3-二氫呋喃，優(yōu)化條件為反應(yīng)溫度130 ℃、壓力1.3 MPa、w(羰基氯氫三(三苯基膦)釕)=0.3%、w(二乙基羥胺)=1.0%、反應(yīng)時間3 h，收率為93.2%。以2,3-二氫呋喃為原料，固定床催化工藝制備環(huán)丙甲醛的優(yōu)化條件為：催化劑10%ZrO2/5%TiO2/85%γ-酸性Al2O3，反應(yīng)溫度450 ℃。兩步反應(yīng)總收率達75.0%以上。