王瑾琨，曹康迪，胡木，劉喜明

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029； 2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053

Graves眼病亦稱為甲狀腺相關(guān)眼病，是一種自身免疫性疾病，是Graves病中最常見、最復(fù)雜的并發(fā)癥[1]，本病主要伴隨Graves病發(fā)生，部分也發(fā)生于Graves病之前或之后[2]。研究顯示Graves眼病約占Graves病患者的25%[3]，其發(fā)病率為成人眼眶疾病之首[4]。Graves眼病主要表現(xiàn)為眼球突出、眼部疼痛不適、眼球運(yùn)動障礙等，甚者會影響視覺功能，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[5]。其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與多種因素有關(guān)[6-8]，免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制是目前發(fā)現(xiàn)的較為重要的發(fā)病機(jī)制，基因、抗氧化應(yīng)激等因素也影響著Graves眼病的發(fā)病[9]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對Graves眼病以對癥治療為主，選用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、球后軟組織放療及手術(shù)治療等方式，具有較多的不良反應(yīng)[1]。臨床研究表明中醫(yī)藥治療Graves眼病有獨(dú)特優(yōu)勢[10]，可以明顯改善患者的癥狀。本文從《黃帝內(nèi)經(jīng)》“火郁發(fā)之”理論探討Graves眼病的病機(jī)與治療，以期豐富臨床思路。

1 “火郁發(fā)之”內(nèi)涵

“火郁發(fā)之”出自《素問·六元正紀(jì)大論》，載：“帝曰：善。郁之甚者治之奈何？岐伯曰：木郁達(dá)之，火郁發(fā)之，土郁奪之，金郁泄之，水郁折之，然調(diào)其氣，過者折之，以其畏也，所謂瀉之?！被鹩糁C，有外有內(nèi)，有虛有實(shí)，其與“火熱”尚有不同，不同之處便在“郁”?！端貑栃C(jī)原病式·六氣為病》曰：“郁，怫郁也，結(jié)滯壅塞而氣不通暢。”“郁”即為氣機(jī)壅塞不通，《溫疫論·服寒劑反熱》言：“氣若阻滯，而火屈曲，惟是屈曲熱斯發(fā)亦，是為氣為火之舟楫也而發(fā)火郁?！睔鈾C(jī)條達(dá)順暢，則陰陽平和，若氣機(jī)郁結(jié)逆亂，其順條之性頓失，氤氳郁結(jié)則生火熱，火熱之邪亦可阻礙氣機(jī)運(yùn)行，挫其條達(dá)，損其順行。朱丹溪云：“氣血沖和，百病不生，一有怫郁，變證蜂起。”氣機(jī)條暢乃健康之本，反之，若氣機(jī)怫郁逆亂，百病由生。

“發(fā)之”是火郁之病的重要治法，對于其含義，最初王冰認(rèn)為“發(fā)謂汗之，令其疏散也”。即通過汗法疏散火邪。后世在此基礎(chǔ)上逐漸發(fā)展，《素問病機(jī)氣宜保命集·熱論》曰：“少熱之氣，涼以和之；大熱之氣，寒以取之；甚熱之氣，則汗發(fā)之；發(fā)之不盡，則逆治之?！眲⑼晁卣J(rèn)為，“發(fā)之”即疏解其熱，他倡導(dǎo)以宣、清、通為法宣發(fā)郁火[11]，并提出宣發(fā)之關(guān)鍵在疏導(dǎo)氣機(jī)[12]；《類經(jīng)·五郁之發(fā)之治》言：“發(fā)，發(fā)越也，凡火郁之病，為陽為熱之屬也……凡火所居，其有結(jié)聚斂伏者，不宜蔽遏，故當(dāng)因其勢而解之、散之、升之、揚(yáng)之，如開其窗，如揭其背，皆謂之發(fā)，非獨(dú)止于汗也?！睆埥橘e認(rèn)為一切解、散、升、揚(yáng)之法皆可謂“發(fā)之”。綜前人所述，“發(fā)之”乃順應(yīng)其火性炎上之勢，宣疏透散，以達(dá)到陰陽平衡、氣機(jī)條暢之狀態(tài)。

2 Graves眼病的中醫(yī)病機(jī)

Graves眼病在中醫(yī)學(xué)中屬于“鶻眼凝睛病”范疇，病因病機(jī)錯綜復(fù)雜。近代醫(yī)家大多認(rèn)為其發(fā)病與肝、脾、腎功能紊亂相關(guān)，氣滯、痰凝、血瘀是較為普遍的致病因素[10]。而筆者認(rèn)為，目病多由火熱起，正如張子和所言：“目之為病，可系火熱之邪侵犯人體而致，亦可因血之太多而壅塞與血之不及而目耗竭所成。”眼目之病，可由火熱之邪所致，亦可由精血壅塞氣機(jī)不暢所致，闡明眼目病病機(jī)的兩大因素“火”與“郁”。

《秘傳眼科龍木論·鶻眼凝睛外障》總結(jié)Graves眼病的病因?yàn)椤按思步砸蛭迮K熱壅沖上，腦中風(fēng)毒入眼所致”，指出火熱之邪為該病主要病因?！胺浅鋈雱t無以生長壯老已，非升降則無以生長化收藏，是以升降出入，無器不有”。人之目器，亦賴之以氣機(jī)升降出入，若火熱之邪郁閉氣機(jī)，升降廢，出入息，則眼目紊亂，功能失調(diào)。

由此可知，Graves眼病的關(guān)鍵病機(jī)為體內(nèi)火熱之邪上炎眼目，郁滯局部氣機(jī)。

3 基于“火郁”認(rèn)識Graves眼病的病機(jī)

對于Graves眼病，現(xiàn)代醫(yī)家主要認(rèn)為其臨床辨證有虛有實(shí)，證候包括肝郁氣滯證、肝火上炎證、陰虛火熱證、痰瘀阻滯證等[13]，病機(jī)多郁多虛[14]，與肝、脾密切相關(guān)[15]，在疾病發(fā)生發(fā)展過程中，火熱之邪是貫穿其中的重要病理因素。

3.1 肝氣郁滯生陽火氣機(jī)以暢為貴，以郁為損，若氣機(jī)失其條達(dá)，郁滯逆亂，怫郁于內(nèi)，日久化火，正所謂“氣有余便是火”，Graves眼病其火之來源便始自于氣機(jī)郁滯，體內(nèi)氣機(jī)首責(zé)之于肝[16]，且目為肝之外候，目系之病多責(zé)之于肝，肝氣病則極易傳變?yōu)檠勰坎?。《醫(yī)學(xué)入門·癭瘤篇》言：“七情不遂，則肝郁不達(dá)，郁久化火化風(fēng)，證見性情急躁，眼珠突出?！备螌倌?，本喜條達(dá)而惡抑郁，情志不暢則肝失疏泄，肝氣郁滯日久化火，火性炎上，便易循肝經(jīng)上炎。《靈樞·經(jīng)脈》云：“肝足厥陰之脈……上貫膈，布脅肋，循喉嚨之后，上入頏顙，連目系?！奔谞钕倥c目系均乃肝經(jīng)循行所過之處，上犯甲狀腺則生甲狀腺亢進(jìn)，上犯目系則生Graves眼病。因此，肝郁化火是Graves眼病早期最主要的病機(jī)[17]。

如《張氏醫(yī)通·目腫脹》所言：“鶻眼凝睛證，此驟然而起，五臟皆受熱毒，致五輪壅起?！被鹦员┝?，Graves眼病發(fā)病多急驟迅猛，臨床癥狀多如《證治準(zhǔn)繩》提及“狀如魚胞證，氣輪怒脹，不紫不赤或水紅，或白色，狀如魚胞”，表現(xiàn)在眼球突出，結(jié)膜充血等火熱之癥。劉喜明教授認(rèn)為此時患者多處于甲狀腺亢進(jìn)初期[18]，伴隨明顯的甲狀腺毒癥表現(xiàn)，如煩熱汗出，急躁易怒，面部烘熱，口苦等。

3.2 脾營不榮生陰火《蘭室秘藏》曰：“夫五臟六腑之精氣，皆稟受于脾而上貫于目?！毖勰渴苤珰庥善⑸铣?，因此二者聯(lián)系密切[19]。《靈樞·本神》曰：“脾藏營。”何為營？《素問·痹論》曰：“營者，水谷之精氣也。”脾主運(yùn)化水谷精微，其中陽者化氣成營氣，陰者成形化營陰，此二者運(yùn)于脾之中，營氣屬陽，入脈化血，濡養(yǎng)四肢臟腑，具有升散溫?zé)嶂?；營陰屬陰，藏于脾中，乃為營氣運(yùn)動的物質(zhì)基礎(chǔ)。脾營不榮，營氣無力，不運(yùn)不升，營陰虧損，不資不培，致使脾樞機(jī)不利，中焦陽氣郁遏，日久生陰火。倪青教授認(rèn)為：“脾為后天之本，主運(yùn)化，氣血生化之源。”與甲狀腺功能相類，甲狀腺亢進(jìn)并發(fā)癥的發(fā)生與脾關(guān)系密切[20]。肖萬澤教授認(rèn)為隨著本病的發(fā)展，木郁乘土，肝病傳脾，氣陰兩虛為后期的主要病機(jī)[21]。

自脾而生之陰火易熏灼二目，脾主肉輪，則眼瞼易腫脹疼痛；津液上滲眼目，在外為淚，潤澤眼目，在內(nèi)為精液，充養(yǎng)眼目[22]，陰火煎熬津液，津液失充，則二目干澀，視物不清，羞明等。陰火所致Graves眼病發(fā)病不同于陽火致病暴烈迅猛。王肯堂于《雜病證治準(zhǔn)繩》中指出：“鶻眼證慢慢脹出?！秉c(diǎn)明此病發(fā)病緩慢，此乃陰火起病之特點(diǎn)，此時患者多處于甲狀腺亢進(jìn)中后期，甲狀腺功能或已恢復(fù)正常[23]，全身癥狀可表現(xiàn)為倦怠乏力，形體消瘦，口干唇燥等，眼部雖有火熱癥狀，但全身癥狀一派虛象，此時切勿只顧局部火熱而忽視本質(zhì)。

3.3 火邪搏結(jié)，纏綿頑固目為清竅，以通為順，火邪與有形之邪搏結(jié)阻滯眼部，則氣機(jī)不通，眼竅不用?；鹦叭站?，煉液成痰，眼部富含水液，因而痰邪易侵襲眼部。痰性黏膩，膠著難祛，且“痰為有形之火，火即無形之痰”，火熱既為生痰之源，又易與之糾纏，而使火與痰兩難清，病程纏綿難愈?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》曰：“孫絡(luò)水溢，是經(jīng)有留血。”Graves眼病結(jié)膜滲出充血，為瘀血作祟，其由火熱煎熬陰血所成?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，本病后期在血液流變學(xué)方面顯示血液處于“濃”“黏”狀態(tài)[24]，即為瘀血，瘀血阻于眼絡(luò)，氣機(jī)不得布散，郁熱不得宣發(fā)，而使眼目失其條達(dá)。火熱與有形之邪相互搏結(jié)，互為因果[23]，既頑固了火熱之劣性，有形之邪又進(jìn)一步阻滯眼目氣機(jī)，形成惡性循環(huán)。陳如泉教授認(rèn)為痰濕瘀滯是本病基本病機(jī)之一，眼瞼腫脹乃痰濕作祟，眼球突出則為痰瘀阻滯，治法當(dāng)取活血利水法，臨床療效頗佳[24]。

4 基于“火郁發(fā)之”Graves眼病的治法與用藥

針對Graves眼病“火郁”的主要病機(jī)，結(jié)合病程不同階段證候虛實(shí)變化，其治療遵循“火郁發(fā)之”的基本治則，根據(jù)火郁之位，順應(yīng)火邪上炎之性，宣發(fā)郁火；審證求因，陽火清透之，陰火補(bǔ)散之；結(jié)合眼部局部辨證，祛除有形之邪，從而清其郁火，疏其氣機(jī)。

4.1 善用風(fēng)藥，分經(jīng)宣郁Graves眼病發(fā)于郁火，雖有熱象但非單純熱證，其根結(jié)為“郁”而得之，乃氣機(jī)當(dāng)發(fā)不發(fā)，閉塞郁滯，因此，治療需注重宣解其郁。其病位在眼目，屬上焦，因巔頂之上唯風(fēng)可到，當(dāng)宜擇用風(fēng)藥[25]，以其向上向外之勢，升陽氣之郁滯，發(fā)散郁火。張?jiān)鼗凇疤烊讼鄳?yīng)”理論，根據(jù)藥物的性味，創(chuàng)中藥新分類“風(fēng)升生，熱浮長，濕化成，燥降收，寒沉藏”，其中“風(fēng)升生”之品，其味薄、質(zhì)輕，性升發(fā)，如春氣之升發(fā)，風(fēng)性之輕揚(yáng)[26]，可散外邪，可透內(nèi)郁，用于Graves眼病，一則可發(fā)越郁火，二則可助藥力上達(dá)眼目。

風(fēng)藥使用需輕巧得當(dāng)，用量不得過大，藥味不得過雜，需直中火郁之位。火郁在太陽經(jīng)者，足太陽經(jīng)根自至陰穴，上結(jié)睛明穴，行一身之陽氣，太陽不開，陽氣郁結(jié)，郁則化火，眼目則不得精氣，升發(fā)太陽經(jīng)之郁火可用防風(fēng)、羌活之類?，F(xiàn)代研究表明，防風(fēng)、羌活均具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用[27]，二者配伍相用有新的活性成分產(chǎn)生，具有協(xié)同增效之功[28]；火郁在少陽經(jīng)者，少陽樞機(jī)不利，則膽不得疏泄，三焦不得宣發(fā)，相火郁滯，上炎眼目，張仲景升發(fā)少陽經(jīng)之郁火以柴胡劑見長[29]，君藥柴胡和解少陽，研究發(fā)現(xiàn)以柴胡為君的中藥復(fù)方可抑制腺病毒致Nthy-roi3-1細(xì)胞感染的焦亡過程，可恢復(fù)甲狀腺功能，抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[30]；火郁在陽明經(jīng)者，此乃多氣多血之經(jīng)，陽明不闔，則陽氣不得收納，陽氣驁張[31]，“氣有余便是火”，易生郁火，李東垣升發(fā)陽明經(jīng)之郁火時最常用升麻之類[32]。

4.2 明辨陰陽，清透陽火，補(bǔ)散陰火《眼科啟蒙》云：“目病非熱不發(fā)，非寒不止?！盙raves眼病若陽火犯之，遵循“熱者寒之”，宜清透其火熱，此火乃肝臟首當(dāng)其沖[17]，宜梳理肝氣，清瀉郁火，宜苦寒之品直折其火，瀉其上沖之勢，藥用龍膽草、梔子等苦寒之品臨床療效甚佳[33]，但寒涼不可過度，以防閉塞氣機(jī)，常與風(fēng)藥相伍，一升散一直折，合乎火郁之治，風(fēng)藥疏散透達(dá)，可防苦寒凝滯氣機(jī)之弊?，F(xiàn)代研究表明，龍膽草、梔子等中藥含藥血清對Graves眼病體外模型即IFN-γ、IL-4刺激后RF中ERK1/2、JNK、P38MAPK等信號通路的活性表達(dá)有抑制作用，以此阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少Graves眼病的免疫損傷[34]。肝體陰用陽，性剛喜柔，肝火亢盛恐傷肝陰，可少佐生地黃、白芍等酸甘之屬養(yǎng)肝柔肝[17]，以益肝體，助肝用；若肝火及心，可少佐黃連等以瀉心火，一為求瀉心中火熱，二遵“實(shí)則瀉其子”以助清瀉肝經(jīng)火熱。

若陰火灼目，當(dāng)補(bǔ)散陰火。李東垣指出：“若誤予白虎湯，旬日必死?！贝擞艋鹱C乃本虛標(biāo)實(shí)，勿犯虛虛實(shí)實(shí)之錯，此火發(fā)于脾?！端貑枴ご谭ㄕ摗吩疲骸傲钇?shí)……宜甘宜淡。”治脾之法宜甘淡益營氣，甘酸滋營陰[35]，甘寒散陰火。脾營氣無力，當(dāng)以山藥補(bǔ)虛益氣為主，其味甘歸脾，不燥不膩，張錫純善用山藥，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中記載其使用特色，生用為佳，用量充分，可用粥療[36]。脾營陰虧損，首取白芍之酸收，斂津液，益營陰，散陰火，收中有散[37]。統(tǒng)計(jì)學(xué)研究表明，現(xiàn)代醫(yī)家治療Graves眼病時使用白芍頻次極高[38]，其有效成分白芍總苷具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用[39]。陰火旺者，恐其灼氣損陰，可稍加生地黃、石斛、沙參，甘以護(hù)脾陰，寒以清虛火[40]，小劑緩?fù)?，隨證化裁[41]。當(dāng)代著名醫(yī)家章真如先生提出消癭制亢湯，該方主用玄參、生地黃、麥冬以滋陰清火，臨床療效甚佳[42]。

4.3 祛有形之邪，松動郁火之頑固Graves眼病臨床伴或不伴甲狀腺亢進(jìn)癥狀，其全身癥狀或不明顯，局部辨證則尤為重要，局部辨證圍繞病變部位審癥求因[43]，往往直達(dá)病所，力專效宏，Graves眼病病位在眼目，眼瞼腫脹者，為濕邪困阻，因其濕邪侵襲之位乃高位，可開泄之，芳香宣泄，用藥可加杏、蔻、橘等流動之品[44]。眼球突出、眼部異物感者，為痰濁壅盛，此時痰乃熱痰，應(yīng)清、展、降、泄[45]，不可溫補(bǔ)恐助生火熱，選加貝母、竹茹等甘寒之品。湯陽[46]研究發(fā)現(xiàn)，貝母等化痰散結(jié)之品可影響Hippo信號通路的表達(dá)，增強(qiáng)Foxp3的表達(dá)，繼而改善免疫失常的狀態(tài)，調(diào)節(jié)甲狀腺組織的氧化平衡，控制Graves眼病進(jìn)展。眼瞼充血、結(jié)膜血性滲出，為瘀血阻滯，因其瘀阻之眼絡(luò)乃小絡(luò)，選加桃仁、紅花之品，不必破血逐瘀，恐傷其氣機(jī)，宜徐徐圖之。研究發(fā)現(xiàn)，以桃仁、紅花為主的活血組方可通過調(diào)控PI3K/Akt信號通路誘導(dǎo)大鼠甲狀腺相關(guān)細(xì)胞凋亡，從而控制甲狀腺疾病的發(fā)展[47]。

濕痰瘀往往合并出現(xiàn)，在臨床中，需分清主次、輕重，決定并治或先后治[47]，祛除有形之邪，用藥在專而不在多，應(yīng)當(dāng)輕巧靈動，輕巧即謂藥味的小而專，直中病邪，量大味雜則易難以運(yùn)化，反傷脾胃，靈動即謂藥味不宜滋膩壅滯，反致阻礙氣機(jī)。

5 結(jié)語

本文基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“火郁發(fā)之”理論，從“火郁”認(rèn)識Graves眼病，從肝氣郁滯生陽火、脾營不榮生陰火兩方面探討Graves眼病的病因病機(jī)，并指出郁火易與有形之邪相搏結(jié)而使病情纏綿頑固，初步探討以“風(fēng)藥”宣解各經(jīng)郁滯，以清透之法解陽火，以補(bǔ)散之法解陰火，注重局部辨證，祛除有形之邪等治則治法。目前該病相關(guān)基礎(chǔ)研究有待充實(shí)，藥理研究不夠深入，本文的理論觀點(diǎn)也需在臨床實(shí)踐中收集更多病例，以進(jìn)一步驗(yàn)證和探討。