湯文君 李 喆 許書添 周玉超 王 楊 婁麗璇 李世軍

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)作為一種慢性自身免疫病,常累及腎臟、心血管、中樞神經(jīng)、消化等多個系統(tǒng),重癥SLE病情進展迅速,多臟器受損嚴重,預后差[1]。感染、腎衰竭和心血管疾病是SLE患者最常見的死亡原因[2]。近年來由于個體化治療和新型免疫抑制劑、生物制劑的使用,SLE患者的總體生存率有所提高,但心血管相關死亡風險未見顯著改善[3-4]。研究表明,超過50%的SLE患者合并冠狀動脈粥樣硬化、心肌梗死、心肌炎、心包炎、心律失常、瓣膜病和心力衰竭等心血管疾病[5]。現(xiàn)有研究多集中在SLE患者早期動脈粥樣硬化、心肌梗死等不良事件,對心力衰竭這種極易導致死亡等嚴重不良結局的心血管受累表現(xiàn),尚缺乏大樣本的臨床研究。因此,本研究回顧性分析狼瘡性腎炎(LN)合并射血分數(shù)減低心力衰竭(HFrEF)患者的臨床特征及預后,探討影響LN合并HFrEF預后的危險因素。

對象和方法

研究對象在2013年1月至2022年2月于國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心重癥監(jiān)護病房(ICU)住院的患者中選取住院期間完善經(jīng)胸超聲心動圖檢查的LN患者535例,均符合1997年美國風濕病學會(ACR)修訂的《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷標準》,有腎臟損害的臨床表現(xiàn)。排除標準:(1)慢性腎臟病(CKD)5D期已開始規(guī)律透析;(2)臨床資料不完整。根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南(2018版)》制定的HFrEF診斷標準[6],將患者分成HFrEF組和不伴HFrEF組(對照組)。

臨床資料及實驗室指標記錄患者的年齡、性別、體質量指數(shù)(BMI)、SLE病程、各器官系統(tǒng)受累情況、伴隨疾病(高血壓、糖尿病、冠心病、感染等)及狼瘡相關并發(fā)癥(血栓性微血管病、抗磷脂綜合征、心肌炎、腦病、腸炎、不全腸梗阻、胰腺炎、噬血細胞綜合征及肺出血等),收集血常規(guī)、血生化、補體、抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體、抗磷脂抗體、24 h尿蛋白定量等實驗室指標及經(jīng)胸超聲心動圖、腎活檢資料,SLE疾病活動指數(shù)(SLE-DAI)。

相關定義根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南(2018版)》診斷標準定義HFrEF:(1)癥狀和(或)體征;(2)左心室射血分數(shù)(LVEF)<40%[6]。根據(jù)《中國肺動脈高壓診斷與治療指南(2021版)》,高度疑診肺動脈高壓:多普勒超聲心動圖估測三尖瓣反流峰值流速>3.4 m/s或肺動脈壓>50 mmHg;中度疑診肺動脈高壓:多普勒超聲心動圖估測三尖瓣反流峰值流速>2.8 m/s或肺動脈壓>36 mmHg[7]。根據(jù)改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)CKD分期,將入院前3個月出現(xiàn)持續(xù)血清肌酐升高且估算的腎小球濾過率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)定義為慢性腎衰竭(CRF)。

統(tǒng)計學方法采用《SPSS 26.0》軟件進行數(shù)據(jù)分析,正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差表示,組間比較采用t檢驗;偏態(tài)分布計量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示,組間比較采用Mann-Whitney U檢驗;計數(shù)資料以百分比表示,組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗;采用二元Logistic回歸模型探索LN患者合并HFrEF的危險因素,將單因素P<0.1的變量納入多因素Logistic回歸模型,進一步明確獨立危險因素。生存率采用Kaplan-Meier法分析,生存曲線間比較采用Log-Rank檢驗。采用單因素COX回歸模型計算各影響因素的風險比(HR),并將單因素P<0.1的變量納入多因素COX回歸模型,進一步明確獨立預后因素。所有檢驗均為雙側檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一般資料本研究共納入LN患者535例,HFrEF患者共有46例,HFrEF發(fā)生率為8.60%,9例合并急性心功能不全(圖1),臨床特征和實驗室檢查見表1和表2。HFrEF組患者狼瘡病程明顯長于對照組(P<0.001),N末端B型利鈉肽原、肌鈣蛋白、狼瘡受累器官數(shù)、左心室舒張末內徑均高于對照組(P<0.05),BMI、尿量均低于對照組(P<0.05),HFrEF組合并狼瘡性心肌炎病史、肺動脈壓>36 mmHg、瓣膜狹窄或關閉不全及CRF的比例較對照組高(P<0.05)。

圖1 LN合并HFrEF患者篩選流程ICU:重癥監(jiān)護病房;LN:狼瘡性腎炎;CKD:慢性腎臟病;HFrEF:射血分數(shù)降低的心力衰竭;LVEF:左心室射血分數(shù)

表1 HFrEF組與對照組患者臨床資料比較

HFrEF危險因素分析對LN患者出現(xiàn)HFrEF的因素進行分析。單因素二元Logistic回歸分析顯示,SLE病程、肺動脈壓>36 mmHg、瓣膜狹窄或關閉不全、狼瘡性心肌炎病史、狼瘡受累器官數(shù)、CRF是ICU中LN患者合并HFrEF的危險因素(P<0.05)。多因素二元Logistic回歸模型發(fā)現(xiàn)SLE病程、肺動脈壓>36 mmHg、狼瘡性心肌炎病史、CRF、糖尿病是LN患者合并HFrEF的獨立危險因素(P<0.05)(表3)。

表2 HFrEF組與對照組患者實驗室檢查比較

表3 二元Logistic回歸分析影響LN患者合并HFrEF的危險因素

隨訪預后分析截至2022年2月,HFrEF組死亡17例,失訪0例,中位隨訪時間24.0(12.0,62.3)月,對照組死亡79例,失訪20例,中位隨訪時間31.0(7.0,62.0)月,兩組間隨訪時間無統(tǒng)計學差異(P=0.891)。HFrEF組患者3個月和1年生存率為87.0%和73.9%,對照組為92.1%和86.3%。HFrEF組累計生存率明顯低于對照組(54.5%vs77.5%,P=0.004)(圖2A)。腎臟方面,HFrEF組3個月和1年腎臟存活率分別為67.4%和54.3%,對照組分別為90.7%和84.2%,HFrEF組累計腎臟存活率明顯低于對照組(37.2%vs47.1%,P<0.001)(圖2B)。

圖2 射血分數(shù)減低心力衰竭(HFrEF)組與對照組患者(A)和腎臟(B)生存曲線對比

心功能轉歸與預后HFrEF組46例SLE患者中有22例復查了心超,其中17例復查LVEF>45%,5例復查LVEF≤45%,隨訪終點時,復查LVEF>45%患者累計生存率明顯高于復查LVEF≤45%患者(87.4%vs20.0%,P=0.034)(圖3)。

圖3 心超復查左心室射血分數(shù)(LVEF)>45%者與LVEF≤45%者生存曲線對比

影響預后因素對影響HFrEF組患者預后的風險因素進行。單因素COX回歸分析結果顯示，男性、高SLE-DAI、LVEF<30%、肺動脈高壓、瓣膜狹窄或關閉不全是SLE合并HFrEF患者死亡的危險因素(P<0.05)(表4)。

表4 影響LN合并HFrEF患者死亡的危險因素分析

討 論

流行病學調查顯示,我國35～74歲成人心力衰竭患病率為0.9%[8]。由于自身免疫反應異常和慢性炎癥對心臟的直接損害、動脈粥樣硬化的加速進展以及長期使用激素等免疫抑制劑的影響,SLE患者心力衰竭風險明顯增高。最新研究表明SLE患者發(fā)生心力衰竭的風險增加超過一般人群的5倍,年輕患者發(fā)生心力衰竭的相對風險更高[5, 9]。SLE患者合并心力衰竭等心血管事件(CVE)發(fā)病率遵循雙峰模式,確診SLE第1年CVE發(fā)病率高峰多與狼瘡活動相關,隨后不斷下降,6～7年后由于慢性腎病、肺動脈高壓、慢性炎癥、高血壓、糖尿病及藥物等多因素作用,CVE發(fā)病率再次升高[10]。本研究收集的46例LN合并HFrEF患者以青年為主(73.9%,18～44歲),SLE確診至發(fā)生心力衰竭的中位時間為58(20,96)月,10例(21.74%)患者在SLE 確診1年內出現(xiàn)HFrEF。

按照LVEF高低可將心力衰竭分為HFrEF、射血分數(shù)保留的心力衰竭(HFpEF)和射血分數(shù)中間值的心力衰竭(HFmrEF)[6]。研究表明SLE心臟受累突出表現(xiàn)為舒張功能障礙,部分患者因心肌梗死、狼瘡性心肌炎、藥物相關擴張性心肌病等表現(xiàn)為HFrEF[11-12]。LN患者發(fā)生心力衰竭的具體機制目前尚不清楚,現(xiàn)有關于LN患者合并心力衰竭危險因素的研究尚未對心力衰竭做進一步分型。Urowitz等[13]在一項包含1 242例SLE患者中報道了24例心力衰竭患者,其中只有21%歸因于冠心病,50%歸因于活動性SLE,其他原因29%。與普通人群相比,SLE患者更易合并高血壓、糖尿病、肥胖、冠心病等傳統(tǒng)心力衰竭危險因素[14-15]。SLE疾病本身活動性的增加和病程的延長、SLE治療藥物造成的心肌損害也是SLE合并心力衰竭的重要因素[16]。Kim等[17]以心力衰竭為因變量對收集的數(shù)據(jù)進行多元Logistic回歸發(fā)現(xiàn)高血壓、瓣膜性心臟病、冠心病及合并SLE均為心力衰竭的預測因子。LN作為SLE重度活動的標志,心力衰竭發(fā)病率明顯高于單純SLE患者。腎臟受累與SLE患者心力衰竭出現(xiàn)時間早、發(fā)生率高密切相關[18]。本研究觀察到ICU收治的535例LN患者高血壓、糖尿病患病率均高于正常人群,表明LN患者的傳統(tǒng)心力衰竭危險因素負擔重,但HFrEF組高血壓、糖尿病、冠心病等患病率與對照組相比無明顯差異,提示傳統(tǒng)心力衰竭危險因素并不能完全解釋LN合并HFrEF的發(fā)病風險增加。此外,HFrEF組中僅1例肥胖患者,體重過低患者占43.48%,提示LN合并HFrEF患者營養(yǎng)狀況較普通人群差,肥胖因素在此類心力衰竭中影響較小?；貧w結果顯示狼瘡性心肌炎病史、嚴重瓣膜病變及肺動脈壓增高均是LN患者出現(xiàn)HFrEF的危險因素,提示狼瘡性心肌炎、瓣膜病變等狼瘡特異性心臟損傷可能在LN患者合并HFrEF中起重要作用,但由于本研究納入的大部分患者未完善心臟磁共振、心內膜活檢等檢查,狼瘡性心肌炎檢出率低[19],后期仍需進一步研究分析。另外,LN合并HFrEF患者腎臟受損嚴重,50%患者在心力衰竭前已進入CRF階段。

作為各類心臟疾病的晚期階段,心力衰竭的死亡率和再住院率居高不下,相比于年輕患者,老年心力衰竭患者更易出現(xiàn)不良結局。丹麥學者開展的一項長期隊列研究在心力衰竭患者中發(fā)現(xiàn)SLE病史與高死亡風險相關[5]。本研究在LN患者中發(fā)現(xiàn)合并HFrEF的累計生存率明顯低于未合并HFrEF,單因素COX回歸分析結果提示男性、高SLE-DAI、LVEF<30%、肺動脈高壓、嚴重瓣膜病變均能影響SLE合并HFrEF患者的遠期預后。復查心超患者的生存分析結果提示后期LVEF改善于LN合并HFrEF患者的遠期生存有益。腎臟預后方面,本研究觀察到LN合并HFrEF患者的累計腎臟存活率明顯低于未合并HFrEF,HFrEF加速了LN患者的腎衰進程。

LN患者合并HFrEF是多種因素相互作用的結果,臨床上早期識別和控制心力衰竭危險因素有助于預防或延緩心力衰竭的發(fā)生,改善人、腎預后。美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)將所有SLE患者歸入心力衰竭階段A或以上,建議SLE患者每年篩查處理心血管相關危險因素[20]。Fasano等[21]發(fā)現(xiàn)長期羥氯喹聯(lián)合低劑量阿司匹林有助于SLE患者心血管疾病的初級預防。研究表明狼瘡活動與心功能不全有關[22],臨床上需充分控制狼瘡活動,糖皮質激素等免疫調節(jié)治療可通過降低疾病活動度提高SLE合并心肌炎、心包炎、瓣膜病變、肺動脈高壓等患者的生存率[10]。此外,SLE患者尤其是病程長、高SLE-DAI患者需每年進行心電圖和超聲心動圖檢查評估心功能[12]。對于常規(guī)檢查后診斷不明或癥狀持續(xù)的患者,還可完善心臟磁共振、心導管、核素成像等檢查進一步明確診斷。

本研究是目前國內外第一篇有關LN合并HFrEF的回顧性研究,為后續(xù)在LN患者中研究其他類型心力衰竭奠定了基礎。本研究為單中心回顧性研究,樣本量偏小,存在失訪和資料不全情況,觀察對象均為ICU收治患者,病情相對復雜危重,未考慮治療因素的影響,因此,對于LN合并HFrEF患者的整體特征及預后,后期尚需進一步研究明確。

綜上所述,LN合并HFrEF患者并不少見,且預后差。狼瘡病程長及合并狼瘡性心肌炎病史、肺動脈壓增高、CRF、糖尿病是LN發(fā)生HFrEF的高危因素。早期識別和積極處理HFrEF,控制SLE活動,有利于改善此類患者的疾病預后。