尹琪楠，韓麗珠，邊原，黃雪飛，雷洋，宋玉潔，童榮生

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部·個體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072)

自2017年歐洲心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology，ESC)《急性深靜脈血栓的診斷和管理》[1]共識文件發(fā)布以來，涌現(xiàn)了大量關(guān)于急性深靜脈血栓診斷和治療的新證據(jù)。此外，非維生素K拮抗劑口服抗凝劑(non-vitamin K antagonists oral anticoagulants，NOACs)的問世，其益處和安全性受到進(jìn)一步重視。2021年7月，ESC主動脈和外周血管疾病工作組以及肺循環(huán)與右心功能工作組整合數(shù)據(jù)，指導(dǎo)臨床醫(yī)生對延長抗凝、癌癥患者的治療、血栓后綜合征(post-thrombotic syndrome，PTS)的預(yù)防和治療、抗凝期間出血的管理以及妊娠期深靜脈血栓(包括激素相關(guān)的深靜脈血栓和血栓形成傾向)管理，對《急性深靜脈血栓的診斷和管理》共識文件進(jìn)行更新[2]。筆者在本文對更新內(nèi)容進(jìn)行解讀，以期為我國臨床急性深靜脈血栓的診斷和治療提供參考。

1 深靜脈血栓的危險因素

一項(xiàng)社區(qū)靜脈血栓栓塞性疾病(venous thromboembolic disease，VTE)流行病學(xué)研究顯示，在高達(dá)50%的深靜脈血栓患者中，沒有預(yù)先發(fā)現(xiàn)可識別的危險因素。深靜脈血栓的危險因素主要分為3種，高危風(fēng)險因素：近期重大手術(shù)[(骨科和神經(jīng)系統(tǒng))/重大創(chuàng)傷；<3個月內(nèi)因急性心臟病而住院治療；既往靜脈血栓栓塞；抗磷脂綜合征；活動性癌癥(取決于癌癥類型和階段)/化療]。中危風(fēng)險因素：膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)鏡下手術(shù)；靜脈導(dǎo)管；口服避孕/激素替代療法/體外受精(取決于激素的劑量和類型)；妊娠或圍產(chǎn)期；炎癥和自身免疫性疾??；感染；活動性癌癥(取決于癌癥類型和階段)/化療；充血性心力衰竭或呼吸衰竭；遺傳性血栓形成傾向；淺表靜脈血栓[距離隱股交界處(SFJ)或深靜脈交界處(PJ)>3 cm，且長度>5 cm]；卒中伴遺留偏癱/偏癱。輕危風(fēng)險因素：臥床休息(>3 d)/制動(長時間坐位，如旅行)；年齡；肥胖；淺表靜脈血栓；靜脈曲張/慢性靜脈功能不全；腹腔鏡手術(shù)[2]。目前發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)是一個新的血栓中-高危風(fēng)險因素，COVID-19感染可導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，盡管進(jìn)行抗凝預(yù)防，但靜脈和動脈血栓栓塞事件的發(fā)生率仍較高。近期的一項(xiàng)薈萃分析報告COVID-19住院患者的VTE發(fā)病率，18 093例總體VTE發(fā)病率為17.0%，其中病房患者為7.1%，重癥監(jiān)護(hù)病房為27.9%[3]。

2 深靜脈血栓的診斷和管理

2.1深靜脈血栓的診斷 與2017年的共識文件相比，診斷上沒有明顯的差異，圖1總結(jié)深靜脈血栓的評估和管理流程[2]。如果懷疑肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，可參考2019年ESC[4]關(guān)于PE診斷和管理的指南。

圖1 深靜脈血栓的評估和管理Fig.1 Assessment and management of DVT

2.2深靜脈血栓的管理 深靜脈血栓的管理分為初始階段(最初的5～21 d，3周內(nèi))，長期階段(最初3個月)，延長階段(在最初3個月之后)。不同藥物管理方法不同。①阿哌沙班，初始階段劑量為10 mg，bid，7 d；長期階段為5 mg，bid；延長階段為5 mg，bid或2.5 mg，bid(超過6個月)。②達(dá)比加群，先給予低分子量肝素(low-molecular-weight heparin，LMWH)5～10 d，然后給予達(dá)比加群150 mg，bid或110 mg，bid[對于年齡>80歲或肌酐清除率(CLcr)30～50 mL·min-1者]。③艾多沙班，先給予LMWH5～10 d， 再給予艾多沙班60 mg，qd或30 mg，qd(對于CLcr 30～50 mL·min-1，聯(lián)合P-糖蛋白(P-gp)抑制劑或體質(zhì)量<60 kg者)；④利伐沙班，初始階段劑量為15 mg，bid，21 d；長期階段為20 mg，qd，延長階段為20 mg，qd或10 mg，qd(超過6個月)。⑤維生素K拮抗劑(VKA)，先給予LMWH5～10 d， 再給予VKA，目標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2～3[2]。

2.2.1癌癥與非癌癥患者的抗凝策略 與其他慢性病種患者比較，癌癥患者抗凝策略有所不同。對于非癌癥患者，與2017年共識文件一致[1]，共識建議在沒有禁忌證的情況下，NOACs應(yīng)首選作為一線抗凝治療。然而，對于COVID-19患者，特別是住院患者感染的急性期，由于感染可能導(dǎo)致多器官衰竭，發(fā)生快速臨床惡化的高風(fēng)險，共識建議首選普通肝素(unfractionate heparin，UFH)或LMWH。此外，抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑或通過CYP3A4和P-gp途徑的藥物，與NOACs有潛在的藥物相互作用，共識建議NOAC避免使用。相反，在急性期后或出院后，在沒有藥物相互作用的情況下，NOACs仍然是首選。

對于癌癥患者，VTE治療的最初階段(前5～10 d)中，LMWH可能優(yōu)于UFH。對于長期的治療，CLOT試驗(yàn)[5]首次證明LMWH比VKA更有效地降低癌癥患者VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險，主要出血風(fēng)險差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。四項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較NOACs與LMWH對癌癥患者的療效和安全性[6-9]，包含艾多沙班、利伐沙班、阿哌沙班分別與達(dá)肝素在癌癥患者中的比較，在這些研究中，NOACs在VTE復(fù)發(fā)方面至少不劣于LMWH(利伐沙班顯示出優(yōu)越性)，出血事件顯著增加(阿哌沙班與達(dá)肝素比較除外，兩組出血發(fā)生率相似，并且提示，若胃腸道癌癥不切除，胃腸道出血也會增加，包括LWMH組)，但僅局限于胃腸道癌癥患者。盡管癌癥患者進(jìn)行抗凝治療，但VTE復(fù)發(fā)率仍很高。使用VKA治療觀察到年復(fù)發(fā)率為20%，通過長期使用LMWH可使其降低一半。根據(jù)現(xiàn)有的艾多沙班或利伐沙班證據(jù)，使用NOACs可能會進(jìn)一步減少VTE復(fù)發(fā)，但發(fā)生大出血的風(fēng)險增加，尤其是在胃腸道癌癥患者中。阿哌沙班至少有和LMWH一樣的安全性和有效性，但不推薦在原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腦癌或急性白血病患者中使用，因?yàn)檫@些患者不包括在Caravaggio研究[10]中。在具有NOACs藥物相互作用及上消化道手術(shù)影響NOACs吸收的患者中，更多推薦LMWH。此外，嚴(yán)重血小板減少以及惡心、嘔吐患者也應(yīng)使用LMWH?？傊?，抗凝藥物應(yīng)根據(jù)患者的特點(diǎn)和偏好以及癌癥的特點(diǎn)和治療方法進(jìn)行個性化治療，見圖2。

圖2 深靜脈血栓管理的轉(zhuǎn)變Fig.2 Changes in the management of DVT

2.2.2孤立性遠(yuǎn)端DVT(isolated distal DVT，IDDVT)患者的抗凝策略 IDDVT是否應(yīng)接受抗凝治療仍存在爭議。與近端深靜脈血栓相比，低風(fēng)險患者對IDDVT的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險較低，而對高危患者則相似。IDDVT患者VTE復(fù)發(fā)的危險因素分類如下，低風(fēng)險因素：石膏、固定、創(chuàng)傷、長途旅行等，在避孕或替代激素治療期間(如果治療已中斷)。高風(fēng)險因素：既往VTE、男性、年齡>50歲、活躍的癌癥、無誘因的IDDVT、持續(xù)制動。IDDVT涉及：腘靜脈三支和(或)>1根小腿靜脈，雙側(cè)的，存在誘發(fā)性疾病(如炎癥性腸病)，遺傳性血栓形成傾向，軸向與肌肉的IDDVT。CACTUS試驗(yàn)[11]表明，在低風(fēng)險IDDVT患者中，LMWH和安慰藥的癥狀VTE發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.3%和5.4%，P=0.54)；LMWH組出血發(fā)生率更高(4%和0%，P=0.03)。IDDVT的管理應(yīng)該是個性化，VTE高?；颊呖捎萌珓┝靠鼓齽┲委熤辽?個月，與近心端DVT治療相似，近端DVT停止抗凝劑后VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險見表1。LMWH治療短療程(4～6周)、小劑量或靜脈彩色超聲監(jiān)測可能對低風(fēng)險患者是有效和安全的。在沒有臨床試驗(yàn)的情況下，最近兩個前瞻性研究表明，NOACs對IDDVT患者具有證據(jù)意義的有效性和安全性[12-13]。

2.3延長階段的管理 在仔細(xì)評估個體復(fù)發(fā)風(fēng)險、出血、患者依從性和偏好以及長期深靜脈驗(yàn)證檢查并發(fā)癥的影響后，應(yīng)確定最初3個月階段后的抗凝治療。治療停止后第1年復(fù)發(fā)較高，隨著時間的推移而減少，但不會完全無風(fēng)險。有60% DVT和40% PE患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)性VTE。一旦停止抗凝治療，VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險因指標(biāo)事件特征不同而不同，無可識別危險因素的患者VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險比有可識別危險因素的患者高出1倍以上，見表1。傳統(tǒng)上，如果復(fù)發(fā)風(fēng)險1年<5%，5年<15%，則停止抗凝治療是合適的。延長抗凝治療可減少80%～90%的復(fù)發(fā)，但面臨不可預(yù)測的出血并發(fā)癥的風(fēng)險。尤其是在低出血風(fēng)險患者和低劑量使用的患者中，延長NOACs治療相關(guān)的大出血風(fēng)險低于VKA。已有臨床預(yù)測模型來檢測低復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，然而，它們在低出血風(fēng)險的NOACs時代的作用存在爭議。與高出血風(fēng)險相關(guān)的因素包括：老年、癌癥、腎功能或肝功能不全，抗血栓性藥物以及既往大出血史。

2.4非癌癥和癌癥患者的抗凝治療持續(xù)時間 對于近端深靜脈血栓(伴有或不伴有PE)，如果復(fù)發(fā)風(fēng)險較低，3個月的抗凝治療是最佳選擇。如果出血風(fēng)險較低，無限期抗凝治療是高風(fēng)險復(fù)發(fā)患者的最佳選擇，未確定風(fēng)險因素和低出血風(fēng)險的深靜脈血栓患者可在最初3個月后延長抗凝時間。將VTE分為有誘因和無誘因來進(jìn)行指導(dǎo)治療似乎很簡單，但研究表明，有誘因的VTE患者比無VTE病史患者復(fù)發(fā)風(fēng)險更高，延長抗凝也沒有顯示獲益，因此，需要個性化進(jìn)行治療管理。在沒有禁忌證的情況下，在非癌癥患者中應(yīng)首選NOACs作為一線延長抗凝治療，但對于抗磷脂綜合征患者只推薦VKA。在中等復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者中，兩個隨機(jī)對照組比較“全劑量和減少劑量阿哌沙班與安慰劑”[14]以及“全劑量和減少劑量的利伐沙班與阿司匹林”[15]表明，減少劑量的阿哌沙班與全劑量有效性相當(dāng)，與安慰劑或阿司匹林的出血風(fēng)險相當(dāng)。對于癌癥患者，由于復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，應(yīng)根據(jù)抗凝持續(xù)時間進(jìn)行單獨(dú)評估，包括癌癥類型、分期、活動、化療、預(yù)期壽命等，以及癌癥的活躍或緩解狀態(tài)。需要定期對持續(xù)抗凝治療的風(fēng)險效益比進(jìn)行重新評估，因?yàn)閺?fù)發(fā)和出血的風(fēng)險可能隨時間而異。長程的抗凝劑可能包括口服抗凝劑。服用VKA的癌癥患者(INR達(dá)標(biāo))的VTE復(fù)發(fā)需要更改為LMWH。使用LMWH的患者VTE復(fù)發(fā)可增加劑量，特定患者可選擇腔靜脈過濾器。關(guān)于深靜脈血栓癌癥患者長期治療NOACs的數(shù)據(jù)非常有限。

2.5PTS的預(yù)防與處理 PTS是最常見的慢性DVT并發(fā)癥，30%～50%患者在近端DVT后2年內(nèi)發(fā)生。5%～10%患者PTS癥狀很嚴(yán)重[16]。PTS的病理生理學(xué)尚未完全闡明。既往同側(cè)深靜脈血栓檢查、髂靜脈位置和殘余靜脈阻塞是PTS最重要的危險因素，因此強(qiáng)調(diào)個性化的治療管理方式。幾十年來，彈性壓縮襪一直是PTS管理的支柱，基于兩個開放標(biāo)簽隨機(jī)對照試驗(yàn)[17-18]，均顯示PTS發(fā)展的相對風(fēng)險降低50%。最近的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，良好的依從性(每周至少6 d)和高依從率(>80%)與顯著降低PTS發(fā)生率相關(guān)，并且建議彈性壓縮襪的使用時間可以是個性化的[19-20]。

2.6隨訪 對患者進(jìn)行隨訪，避免復(fù)發(fā)風(fēng)險以及深靜脈血栓相關(guān)和抗凝相關(guān)并發(fā)癥，回顧治療、實(shí)驗(yàn)室檢查和患者信息。在抗凝期間，每年進(jìn)行評估，監(jiān)測調(diào)節(jié)抗凝治療的因素(腎功能不全、懷孕、體質(zhì)量減輕、嚴(yán)重的高血壓)。應(yīng)評估治療的依從性以及效益/風(fēng)險平衡。應(yīng)對PTS的發(fā)展情況進(jìn)行評估。在停止抗凝治療之前，靜脈彩超評估有助于確定基線殘余靜脈血栓，不是推動抗凝治療的持續(xù)時間，而是在出現(xiàn)新癥狀時區(qū)分新舊血栓?？鼓Ｋ幒?，應(yīng)提供有關(guān)未來高血栓風(fēng)險的信息。

3 特殊情況

3.1妊娠期深靜脈血栓 懷孕使VTE的風(fēng)險增加4～5倍[21]。股動脈和(或)(孤立的)髂靜脈血栓通常發(fā)生于妊娠患者，主要是由于解剖學(xué)原因出現(xiàn)在左側(cè)。42%女性妊娠相關(guān)DVT有發(fā)生PTS的風(fēng)險，7%發(fā)生嚴(yán)重的PTS風(fēng)險[22]，妊娠期深靜脈血栓的危險因素包括：既往因素(既往的VTE，嚴(yán)重的血栓形成傾向，靜脈曲張，吸煙，體質(zhì)量指數(shù)>30 kg·(m2)-1，系統(tǒng)性紅斑狼瘡)；產(chǎn)科特定的危險因素(劇吐、剖宮產(chǎn)尤其是緊急情況、早產(chǎn)、子癇前期、輔助生育)；其他危險因素(產(chǎn)后感染或大出血、輸液、制動)。治療包括治療劑量肝素(不穿過胎盤，母乳中不明顯)，優(yōu)先選擇LMWH而不是UFH，推薦每日一次，不建議常規(guī)進(jìn)行抗Xa監(jiān)測和劑量調(diào)整(極端體質(zhì)量或腎功能不全者可考慮)。是否可以在妊娠期間的將抗凝劑減量作為二級預(yù)防尚缺乏證據(jù)。圍產(chǎn)期需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行，抗凝治療應(yīng)持續(xù)產(chǎn)后至少6周，并且直到至少3個月的抗凝治療。在母乳喂養(yǎng)的婦女中，可以繼續(xù)給予LMWH或切改用VKA[給母乳喂養(yǎng)的新生兒服用少量維生素K(每周1 mg)]。在無安全數(shù)據(jù)的情況下，在妊娠/哺乳期禁止使用NOACs。

3.2口服避孕藥 使用復(fù)方口服避孕藥增加VTE的風(fēng)險，在最初幾個月風(fēng)險最高，持續(xù)使用期間比非使用者增加3～8倍[23]。血栓形成傾向的存在進(jìn)一步增加激素相關(guān)VTE的風(fēng)險，激素相關(guān)VTE女性的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險低于無誘因VTE女性的風(fēng)險[HR=0.5，95%CI(0.3，0.8)][24]。因此，大多數(shù)女性接受3個月的治療是足夠的。如果同時使用治療性抗凝劑，可以在不增加復(fù)發(fā)風(fēng)險的情況下使用口服避孕藥。然而，在口服避孕藥停藥后，DVT的風(fēng)險增加仍持續(xù)3個月，因此有必要使用低VTE風(fēng)險的避孕方法作為替代。

3.3上肢DVT(UEDVT) UEDVT占所有DVT的10%，每年發(fā)生率為(0.4～1.0)/10 000人[25-26]。由于中央靜脈導(dǎo)管、心臟起搏器和除顫器的使用不斷增加，發(fā)病率增加。20%～30%的UEDVT是由解剖異?；虺掷m(xù)的體力勞動引起[27]。繼發(fā)性靜脈血栓包括靜脈導(dǎo)管和器械相關(guān)并發(fā)癥、癌癥、懷孕以及近期臂/肩手術(shù)或創(chuàng)傷。靜脈彩超是首選的診斷檢查。除特定嚴(yán)重病例外，不建議使用溶栓。

3.4腦靜脈血栓(cerebral vein thrombosis，CVT)患者 一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)[28]評估NOACs對120例CVT患者的療效和安全性，患者在使用LMWH或UFH治療5～15 d后，接受達(dá)比加群(150 mg，bid)或調(diào)整劑量的VKA 24周。研究發(fā)現(xiàn)，兩組在復(fù)發(fā)VTE和出血方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩種藥物在CVT患者中可能安全有效。

3.5電生理相關(guān)手術(shù)過程中的靜脈血栓栓塞 股靜脈為電生理相關(guān)手術(shù)中心導(dǎo)管插入的選擇性途徑。然而，此類手術(shù)VTE風(fēng)險的數(shù)據(jù)有限。在最近的一篇系統(tǒng)綜述[29]中，非房顫和房顫手術(shù)后DVT的合并發(fā)生率分別為0.24%[95%CI(0.08%，0.39%)]和0%[95%CI(0，0.0003%)]，后者的較低發(fā)生率與術(shù)中系統(tǒng)使用抗凝治療有關(guān)，房顫(1%)比非房顫(0.3%)消融更頻繁。此外，包括歐洲心律學(xué)會(EHRA)[30]在內(nèi)的共識文件支持在干預(yù)期間維持口服抗凝劑(如果已經(jīng)不足)，按程序使用肝素和術(shù)后抗凝。在其他手術(shù)中，特別是在不需要抗凝的右側(cè)腔室，在手術(shù)過程中使用肝素是可選的，需要進(jìn)行進(jìn)一步研究以平衡血栓與出血風(fēng)險。

4 抗凝期間出血的管理

接受嚴(yán)重大出血治療的患者應(yīng)靜脈注射維生素K和凝血酶原復(fù)合物濃縮物(PCCs)，以快速逆轉(zhuǎn)抗凝血。在接受NOACs治療的患者中，依達(dá)塞珠單抗是目前在歐洲可用于直接因子Ⅱa抑制劑達(dá)比加群的特異性逆轉(zhuǎn)劑。直接因子Ⅹa抑制劑的逆轉(zhuǎn)劑是andexanet alfa，這是一種人類凝血因子Xa的重組改構(gòu)產(chǎn)物，目前被美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥物管理局(EMA)批準(zhǔn)用于急性大出血患者，如果沒有逆轉(zhuǎn)劑，使用直接因子Ⅹa抑制劑和危及生命的出血治療的患者應(yīng)接受PCCs，目前還沒有關(guān)于氨甲環(huán)酸在直接因子Ⅹa抑制劑和危及生命的出血患者治療的有效性和安全性的數(shù)據(jù)。

5 結(jié)束語

本文分別從深靜脈血栓的風(fēng)險評估，癌癥與非癌癥患者的管理，特殊情況的處理，抗凝出血的管理等4個方面，詳細(xì)解讀該共識文件，以期為臨床提供參考。本共識文件強(qiáng)調(diào)個體化的治療管理模式，并對抗凝藥物的選擇予以相應(yīng)的推薦，雖然納入較多新的文獻(xiàn)，提供更多新的數(shù)據(jù)，也提出一些新的觀點(diǎn)與理念，但是仍然存在一些無法解決的具體問題，需要相關(guān)的醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行更多的試驗(yàn)與相關(guān)的研究，來提供更強(qiáng)力的臨床指導(dǎo)推薦。