任聰聰，張立濤，康進(jìn)生，康 林，王晴雪，趙 靜

腦膠質(zhì)瘤為發(fā)生于神經(jīng)外胚層細(xì)胞的常見(jiàn)顱內(nèi)惡性腫瘤，發(fā)病率、致死率較高，尤其是高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，由于侵襲性較強(qiáng)，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，患者生存期較短，預(yù)后欠佳[1-2]。目前，腦膠質(zhì)瘤的臨床診斷多依靠CT和MRI等影像學(xué)檢查，但確診仍需依靠立體定向穿刺活檢或手術(shù)切除組織病理學(xué)診斷，但上述檢查均為有創(chuàng)檢測(cè)，易受到操作人員、檢測(cè)部位及患者意愿等多方面影響，因此尋找簡(jiǎn)易、無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確、可重復(fù)的檢測(cè)方法具有重要價(jià)值和意義。近年來(lái)，血清腫瘤標(biāo)志物在實(shí)體瘤篩查、臨床診斷、病理分級(jí)、預(yù)后評(píng)估等方面廣泛應(yīng)用，如血清癌抗原、癌胚抗原、血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)等在肺癌、乳腺癌、消化道腫瘤等多種腫瘤中均有一定的診斷效能[3]。故尋找對(duì)腦膠質(zhì)瘤具有診斷效能的腫瘤標(biāo)志物成為眾多學(xué)者的研究方向。但由于器官特異性，不同腫瘤標(biāo)志物在腫瘤診斷中的效能差異較大，單項(xiàng)檢測(cè)診斷效能并不高。本研究回顧性分析2018年3月—2021年3月我院收治的經(jīng)病理檢查確診的腦膠質(zhì)瘤64例臨床資料，分析血清NSE、癌抗原15-3(CA15-3)、S100鈣結(jié)合蛋白B(S100B)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)表達(dá)水平，旨在探討上述指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)腦膠質(zhì)瘤的診斷效能。

1 資料與方法

1.1臨床資料 本組64例(腦膠質(zhì)瘤組)中男33例，女31例；年齡20～76(59.28±10.21)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)21～24(22.17±1.23)kg/m2；WHO腫瘤病理分級(jí)[4]：低級(jí)別(Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí))35例，高級(jí)別(Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí))29例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范(2018年版)》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；首次發(fā)??；未接受放化療等治療；無(wú)或未患有影響血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1水平的相關(guān)因素及相關(guān)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料欠缺；多發(fā)腦腫瘤；存在其他臟器原發(fā)性惡性腫瘤；伴血液系統(tǒng)、肝腎功能、骨髓功能異常者；合并精神疾病，無(wú)法配合檢查者；合并腦梗死、腦出血、感染性疾病者；中途退出研究者。另選擇同期于我院行顱腦外傷手術(shù)者70例作為對(duì)照組，男37例，女33例；年齡20～75(60.19±9.27)歲；BMI為20～23(21.01±1.72)kg/m2。2組性別、年齡、BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2觀察指標(biāo) 檢測(cè)2組血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1表達(dá)水平，并分析其在不同病理分級(jí)腦膠質(zhì)瘤患者中的表達(dá)情況；比較血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1單一檢測(cè)與聯(lián)合檢測(cè)對(duì)腦膠質(zhì)瘤的診斷效能。

1.3檢測(cè)方法 抽取納入研究者晨起空腹靜脈血5 ml，離心取上清保存待測(cè)。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)NSE、CA15-3水平，采用ELISA法檢測(cè)S100B和IGF-1水平，操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1血清NSE、CA15-3、S100B及IGF-1表達(dá)水平比較 腦膠質(zhì)瘤組血清NSE、CA15-3、S100B及IGF-1表達(dá)水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 腦膠質(zhì)瘤和行顱腦外傷手術(shù)患者血清NSE、CA15-3、S100B及IGF-1表達(dá)水平比較

2.2不同病理分級(jí)腦膠質(zhì)瘤患者血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1表達(dá)水平比較 高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1表達(dá)水平均高于低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同病理分級(jí)腦膠質(zhì)瘤患者血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1表達(dá)水平比較

2.3血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1對(duì)腦膠質(zhì)瘤的診斷效能分析 ROC曲線分析顯示，血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1單項(xiàng)檢測(cè)對(duì)腦膠質(zhì)瘤的診斷效能均較高，但四者聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積(AUC)、敏感度和特異度均高于單一檢測(cè)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1對(duì)腦膠質(zhì)瘤的診斷效能分析

2.4相關(guān)性分析 腦膠質(zhì)瘤患者血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1水平與腦膠質(zhì)瘤病理分級(jí)均呈正相關(guān)(r=0.398、0.421、0.401、0.435，P<0.05)。

3 討論

腦膠質(zhì)瘤為最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤，主要表現(xiàn)為顱內(nèi)壓升高、認(rèn)知功能障礙等，還可引起多種神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[6-9]。有研究報(bào)道，腦膠質(zhì)瘤占原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的30%以上，占中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的80%以上[10]。雖然目前該病發(fā)生機(jī)制尚不清楚,但是可以確定有多種因子共同參與了該病的發(fā)生發(fā)展。腦膠質(zhì)瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，可侵犯鄰近腦組織，同時(shí)周?chē)０殡S大范圍組織水腫，引起炎癥和代謝紊亂，進(jìn)一步加重腦組織損傷。我們既往研究顯示，S100B和NSE等標(biāo)志物在腦損傷情況下表達(dá)水平可明顯升高，檢測(cè)其表達(dá)水平對(duì)評(píng)估腦組織損傷有一定參考價(jià)值[11]。 NSE屬于烯醇化酶同工酶，主要由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞釋放，具有組織分布特異性，在神經(jīng)細(xì)胞、紅細(xì)胞等細(xì)胞中表達(dá)水平較高，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、腦卒中、顱腦損傷等疾病的診斷具有一定價(jià)值[12]。因正常腦膠質(zhì)細(xì)胞在向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化時(shí)才可以產(chǎn)生NSE，故血清NSE水平檢測(cè)對(duì)腦膠質(zhì)瘤患者的診斷效能較高[13-14]。本研究結(jié)果顯示，腦膠質(zhì)瘤患者血清NSE表達(dá)水平高于對(duì)照組，且隨著病理分級(jí)的升高其水平逐漸升高。提示血清NSE可以作為腦膠質(zhì)瘤的血清學(xué)標(biāo)志物。

S100B蛋白是酸性鈣結(jié)合蛋白，參與了神經(jīng)細(xì)胞代謝、促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化等過(guò)程[15]。S100B蛋白具有神經(jīng)組織特異性，當(dāng)腦組織損傷后釋放至腦脊液中，并經(jīng)受損的血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，致血清水平升高[16-17]，因此測(cè)定其血清水平有助于神經(jīng)系統(tǒng)損傷的診斷和預(yù)后評(píng)估，且敏感度和特異度較高。本研究結(jié)果顯示，腦膠質(zhì)瘤患者血清S100B水平高于對(duì)照組，且高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者血清S100B水平高于低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者，與藍(lán)川琉等[18]報(bào)道結(jié)果一致。提示S100B蛋白水平升高對(duì)腦膠質(zhì)瘤的診斷具有重要參考價(jià)值。

CA15-3屬于大分子量糖蛋白，主要定位于腫瘤細(xì)胞表面，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變后，其從細(xì)胞上脫落進(jìn)入血清中造成血清CA15-3水平升高[19]。CA15-3可作為檢測(cè)卵巢癌和乳腺癌的血清學(xué)標(biāo)志物，但其在腦膠質(zhì)瘤中的診斷效能研究尚不多見(jiàn)。既往研究顯示，血清CA15-3在腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)異常升高[20]。本研究結(jié)果顯示，腦膠質(zhì)瘤患者血清CA15-3水平高于對(duì)照組，且高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者CA15-3水平高于低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者。提示血清CA15-3對(duì)腦膠質(zhì)瘤的診斷有輔助價(jià)值。

IGF-1是一種生長(zhǎng)調(diào)控因子，具有胰島素和生長(zhǎng)激素類似作用，可促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化，在多種實(shí)體瘤中表達(dá)水平較高，對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展具有明顯促進(jìn)作用[21]。有研究證實(shí)，IGF-1與前列腺癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[22]。既往研究報(bào)道，腦膠質(zhì)瘤患兒血清IGF-1水平升高[22]。IGF-1主要由肝臟合成或分泌，但也可在腦組織中合成，并易經(jīng)血腦屏障攝取；腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和浸潤(rùn)可破壞腫瘤周?chē)X屏障，導(dǎo)致大量IGF-1透過(guò)血腦屏障進(jìn)入血液，使血液中IGF-1含量升高。因此，檢測(cè)血清IGF-1表達(dá)水平對(duì)腦膠質(zhì)瘤的診斷和病情評(píng)估具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，腦膠質(zhì)瘤組血清IGF-1水平高于對(duì)照組，且隨病理分級(jí)的升高而升高。提示腦膠質(zhì)瘤患者血清IGF-1水平升高可為腦膠質(zhì)瘤的診斷提供依據(jù)。

血清學(xué)標(biāo)志物具有取材方便、檢測(cè)成本低廉等優(yōu)點(diǎn)，但單項(xiàng)血清學(xué)診斷指標(biāo)檢測(cè)存在較高的假陰性和假陽(yáng)性率，診斷敏感度、特異度均受到一定限制，導(dǎo)致臨床診斷準(zhǔn)確率不太理想；多項(xiàng)血清學(xué)診斷指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可以提高臨床診斷準(zhǔn)確率，有利于疾病的早期診斷。本研究分析了血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1單一和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)腦膠質(zhì)瘤的診斷效能，ROC曲線分析結(jié)果顯示，四者聯(lián)合檢測(cè)的AUC、敏感度和特異度均高于單一檢測(cè)，并且血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1表達(dá)水平與腦膠質(zhì)瘤病理分級(jí)呈正相關(guān)。提示血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1表達(dá)水平與腦膠質(zhì)瘤病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)有利于腦膠質(zhì)瘤的早期診斷和預(yù)后評(píng)估。

綜上，腦膠質(zhì)瘤尤其是高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1水平升高，可作為臨床診斷的血清學(xué)標(biāo)志物，且對(duì)疾病嚴(yán)重程度具有一定的評(píng)估價(jià)值，四者聯(lián)合檢測(cè)可提高腦膠質(zhì)瘤的診斷和預(yù)后評(píng)估準(zhǔn)確率。