楊 帆綜述 張劍寧審校

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤。2016 年，WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)修訂中膠質(zhì)瘤增加了分子病理特征，如IDH 突變、1p/19q 共缺失和H3K27M突變等，整合診斷為將來(lái)的分子靶向治療提供更多依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）存在表達(dá)異常，而且，lncRNA 參與調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤多種生物學(xué)行為，有望成為膠質(zhì)瘤診療新的分子學(xué)標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)。本文就lncRNA在膠質(zhì)瘤中的生物學(xué)調(diào)控作用、作為分子學(xué)標(biāo)記物和潛在治療靶點(diǎn)等研究進(jìn)展作一綜述。

1 lncRNA的概述

lncRNA 是一類(lèi)長(zhǎng)度200 nt～100 kb 的長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄本RNA，由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄，無(wú)開(kāi)放讀碼框，不編碼蛋白質(zhì)。根據(jù)其與編碼基因的位置分為5類(lèi)：正義、反義、雙向、內(nèi)含子和基因間lncRNA。lncRNA 在各種細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要作用：在細(xì)胞核內(nèi)，lncRNA通過(guò)影響啟動(dòng)子區(qū)活性、介導(dǎo)染色質(zhì)重構(gòu)以及組蛋白修飾、干擾信使RNA（messenger RNA，mRNA）剪切調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄；在細(xì)胞質(zhì)中，lncRNA 影響mRNA穩(wěn)定性、競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源性RNA、mRNA翻譯和蛋白活性調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)。越來(lái)越多的研究報(bào)道lncRNA在多種疾病中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，異常表達(dá)的lncRNA在膠質(zhì)瘤的發(fā)生與進(jìn)展中至關(guān)重要。

2 lncRNA調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤惡性生物學(xué)行為

惡性腫瘤發(fā)生與進(jìn)展主要因?yàn)槟[瘤細(xì)胞具有持續(xù)增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移、抵抗凋亡和促進(jìn)血管生成等能力。全基因組RNA 測(cè)序發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤多種lncRNA 存在差異表達(dá)，高/低表達(dá)的lncRNA 可作為促癌/抑癌RNA,在膠質(zhì)瘤發(fā)生與進(jìn)展中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。Zhao 等報(bào)道lncRNA FOXD2-AS1 在膠質(zhì)瘤中表達(dá)增高，而且表達(dá)量與腫瘤大小和病理級(jí)別呈正相關(guān)，抑制FOXD2-AS1 表達(dá)降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和克隆形成能力，而且，F(xiàn)OXD2-AS1 通過(guò)與EZH2 蛋白結(jié)合，影響P53蛋白招募，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖能力。

膠質(zhì)瘤預(yù)后差，不僅僅因?yàn)楫惓５募?xì)胞增殖，還在于腫瘤向正常腦組織浸潤(rùn)生長(zhǎng)及對(duì)放化療抵抗。Huang等發(fā)現(xiàn)lncNCK1-AS1在膠質(zhì)瘤中高表達(dá)，通過(guò)吸附miR-138-2-3p 促進(jìn)含三聯(lián)基元24 表達(dá)，從而活化Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，促進(jìn)膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲，抑制細(xì)胞凋亡。O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）表 達(dá) 影 響 替 莫 唑 胺（Temozolomide，TMZ）化療療效。lncFOXD2-AS1 在復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤中表達(dá)增高，下調(diào)lncFOXD2-AS1 促進(jìn)MGMT 啟動(dòng)子甲基化，增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)TMZ 化療敏感性。lncRNA-XIST 在膠質(zhì)瘤組織和細(xì)胞系中表達(dá)增高，通過(guò)抑制miR-29c表達(dá)，調(diào)節(jié)MGMT和轉(zhuǎn)錄因子特異蛋白1表達(dá)，影響TMZ化療。

高級(jí)別膠質(zhì)瘤微小血管豐富，血管新生在膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展中同樣至關(guān)重要。Jia 等發(fā)現(xiàn)lncRNA H19 在膠質(zhì)瘤組織血管中表達(dá)升高，下調(diào)H19 表達(dá)抑制膠質(zhì)瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和成管能力，H19 通過(guò)結(jié)合miR-29a 致Vasohibin-2 表達(dá)升高，促進(jìn)腫瘤血管生成。lncRNA 在維持膠質(zhì)瘤干細(xì)胞干性和分化、血-腫瘤屏障滲透性、免疫環(huán)境調(diào)節(jié)和腫瘤代謝等方面也發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。

3 lncRNA作為膠質(zhì)瘤診療的分子學(xué)標(biāo)記物

目前，膠質(zhì)瘤的整合診斷增加了分子學(xué)特征，分子學(xué)特征有助于膠質(zhì)瘤的病理診斷、分類(lèi)分層和指示臨床預(yù)后，將進(jìn)一步應(yīng)用于早期診斷和靶向治療，尤其在組織學(xué)病理缺乏典型膠質(zhì)瘤分化特征結(jié)構(gòu)時(shí)，分子學(xué)特征有助于提供更多關(guān)于診斷和指示預(yù)后的信息。Li等通過(guò)分析美國(guó)癌癥基因組數(shù)據(jù)庫(kù)中所有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）樣本RNA測(cè)序、甲基化、拷貝數(shù)差異、突變等因素與病人預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)5個(gè)lncRNA 表達(dá)差異明顯與生存期和臨床預(yù)后相關(guān)，并通過(guò)分析中國(guó)膠質(zhì)瘤基因組數(shù)據(jù)庫(kù)信息加以驗(yàn)證，其中l(wèi)inc00152在膠質(zhì)瘤中發(fā)揮重要作用，因此，lncRNA 可作為指示GBM 生存期和預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)記物。Guardia等發(fā)現(xiàn)前體神經(jīng)元和間充質(zhì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞lncRNA表達(dá)不同，有助于膠質(zhì)瘤亞型分層和解釋臨床病人不同的預(yù)后。另外，膠質(zhì)瘤lncRNA H19表達(dá)水平可提示腫瘤對(duì)放療的敏感性，并通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)影響病人預(yù)后。膠質(zhì)瘤lncRNA PEG10表達(dá)明顯增高，與腫瘤病理級(jí)別、病人生活質(zhì)量評(píng)分和生存期相關(guān)，而且PEG10 表達(dá)量越高病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。Min 等發(fā)現(xiàn)miR210HG 在膠質(zhì)瘤組織中表達(dá)明顯增高，而且，膠質(zhì)瘤病人血清miR210HG表達(dá)顯著增高。

4 lncRNA在膠質(zhì)瘤治療中的潛在應(yīng)用

lncRNA 通過(guò)不同方式調(diào)節(jié)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展。EZH2和miR-21在膠質(zhì)瘤中作為促癌基因發(fā)揮重要作用，而MEG3 為膠質(zhì)瘤的抑癌基因，抑制ZEH2 和過(guò)表達(dá)MEG3 明顯抑制U251細(xì)胞增殖、侵襲和遷移能力，而且miR-21也可與MEG3結(jié)合影響其生物學(xué)調(diào)控功能，提示MEG3可作為膠質(zhì)瘤治療的新靶點(diǎn)。Liu等發(fā)現(xiàn)通過(guò)反義寡核苷酸鏈靶向下調(diào)lncGRS-1表達(dá)，可有效增強(qiáng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞放療敏感性，抑制腫瘤生長(zhǎng)。高表達(dá)lncRNA MIR155HG的膠質(zhì)瘤，預(yù)后更差，MIR155HG可影響腫瘤區(qū)域免疫細(xì)胞和免疫分子浸潤(rùn)，尤其是程序性細(xì)胞死亡蛋白1和其配體、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 表達(dá)，提示MIR15HG 有望作為調(diào)節(jié)免疫治療療效的新靶點(diǎn)。

綜上所述，lncRNA參與調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤的惡性生物學(xué)行為，特異性lncRNA有望作為膠質(zhì)瘤診斷、分類(lèi)、治療和指導(dǎo)預(yù)后的新的分子學(xué)標(biāo)志物應(yīng)用于臨床。