重慶肺癌精準治療協(xié)作組，執(zhí)筆：楊鎮(zhèn)洲，李夢俠，阮志華

(1.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腫瘤中心 400010；2.陸軍特色醫(yī)學中心腫瘤科,重慶 400042；3.陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科,重慶 400038)

肺癌是發(fā)病率和病死率最高的腫瘤，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占80%～85%，約有1/3的NSCLC患者確診時已為Ⅲ期[1]，且大多數(shù)患者已失去了最佳手術(shù)時機。

Ⅲ期NSCLC是一種高度異質(zhì)性的疾病，患者預后差異較大，其5年生存率為13%～36%[1]。作為不可切除的Ⅲ期NSCLC領(lǐng)域的“破局者”，根治性同步放化療(concurrent chemo-radiotherapy，cCRT)后使用度伐利尤單抗鞏固治療的模式(PACIFIC研究)大獲成功[2]，相繼被多個國內(nèi)外臨床實踐指南推薦，并在中國獲批為適應證。

PACIFIC研究結(jié)果帶來臨床選擇的同時提出了新挑戰(zhàn)，如何在指南和共識的基礎(chǔ)上精準篩選優(yōu)勢人群進行有效治療，充分發(fā)揮免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的抗腫瘤作用？序貫放化療(sequential chemo-radiotherapy，sCRT)能否替代cCRT？根據(jù)程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1，PD-L1)表達分層在臨床決策中的作用和價值，能否采用免疫治療作為誘導治療？誘導治療后如何進行動態(tài)療效評價及明確手術(shù)指征？根治性cCRT后是否建議手術(shù)治療？不可切除Ⅲ期NSCLC能否采用Ⅳ期NSCLC的治療模式？面對這樣的學術(shù)爭議和臨床困惑，重慶肺癌精準治療協(xié)作組(Chongqing Precision Lung Oncology Group,CPLOG)展開了學術(shù)沙龍，進行了“驅(qū)動基因陰性Ⅲ期NSCLC臨床治療決策探討”，以期對基層醫(yī)生的臨床實踐給予指導。

1 主題背景介紹

李夢俠教授(陸軍特色醫(yī)學中心腫瘤科)

近30年來，不可切除Ⅲ期NSCLC的研究進展緩慢，主要集中在如何優(yōu)化放化療劑量、時機和化療方案。PACIFIC研究結(jié)果顯示，度伐利尤單抗組和安慰劑組患者中位無進展生存期(median progression free survival，mPFS)分別為16.9、5.6個月(危害比=0.55，95%可信區(qū)間：0.45～0.68)，中位總生存期(median overall survival，mOS)分別達到47.5、29.1個月(危害比=0.72，95%可信區(qū)間：0.59～0.89)，5年總生存(overall survival，OS)率分別為42.9%、33.4%[2]。

PACIFIC研究成功后針對不可切除Ⅲ期NSCLC已開展多項Ⅱ期單臂拓展研究，cCRT后給予ICIs單藥(Lun14-179)或ICIs聯(lián)合化療鞏固治療(DETERRED)或?qū)CIs同步cCRT(NICOLAS)或ICIs序貫cCRT(AFT-16)或ICIs在cCRT之前同步和之后(KEYNOTE-799)加入,初步療效均顯示安全可耐受[3-7]。同時根據(jù)cCRT結(jié)合免疫治療時機不同正在開展PACIFIC-2、PACIFIC-5等Ⅲ期臨床研究。因此，驅(qū)動基因陰性不可切除Ⅲ期NSCLC治療模式，根據(jù)ICIs與放化療的聯(lián)合方式和順序可分為5種：(1)cCRT聯(lián)合ICIs模式。cCRT→免疫鞏固治療(如PACIFIC研究、LUN14-179研究)。(2)sCRT聯(lián)合ICIs模式。 sCRT或cCRT→免疫鞏固治療(如PACIFIC5研究)。(3)ICIs誘導聯(lián)合cCRT模式。免疫誘導治療→cCRT→免疫鞏固治療(PACIFIC2研究)。(4)cCRT同步ICIs模式。cCRT聯(lián)合免疫治療→免疫鞏固治療(DETERRED研究)；誘導化療→cCRT 聯(lián)合免疫→免疫鞏固治療(NICOLAS研究)。(5)ICIs誘導聯(lián)合cCRT同步ICIs模式。cCRT前免疫誘導聯(lián)合免疫鞏固治療(AFT-16研究)；免疫治療聯(lián)合化療誘導→cCRT聯(lián)合免疫→免疫鞏固治療(KEYNOTE 799)。

2 CPLOG專家討論

孫建國教授(陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科)

Ⅲ期NSCLC是最需要MDT決策的人群，分為可切除、潛在可切除和不可切除3種情況。如果MDT評估為可切除，可直接手術(shù)切除，也可以采用新輔助化療或者新輔助免疫治療再給予手術(shù)的治療選擇，本次研討會主要聚焦在潛在可切除或不可切除Ⅲ期NSCLC人群。鑒于PACIFIC研究分層分析中，驅(qū)動基因陽性患者免疫治療的生存率并未優(yōu)于對照組，更適合采取靶向治療，因此不在本次討論中。

本次研討會是在2019年陸舜教授發(fā)表的Ⅲ期NSCLC共識框架內(nèi)，圍繞Ⅲ期NSCLC人群的治療策略進行細化和討論，以完善《共識》中未涉及的臨床問題，并給予臨床指導[8]。

首先，對于不可切除/可切除的定義，應考慮實際臨床情況。在目前指南和共識定義的不可切除和可切除的基礎(chǔ)上增加一條，患者自身意愿、MDT團隊力量、平臺設(shè)備條件、手術(shù)團隊實力等因素，由各家醫(yī)院MDT團隊綜合評估為不可切除/可切除。

其次，需要明確新輔助治療和轉(zhuǎn)化治療的定義。新輔助治療是指在可以完成根治性手術(shù)的前提下所進行的全身治療，目的是提高術(shù)后生存率，減少復發(fā)率。轉(zhuǎn)化治療指在不能完成根治性手術(shù)的前提下，通過全身治療使腫瘤分期下降，將不可切除腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榭蒖0切除的手術(shù)指征。轉(zhuǎn)化治療適用于潛在可切除的患者，需與可切除患者的新輔助治療清楚地劃開界限[9]。

馬強博士(陸軍特色醫(yī)學中心病理科)

需要強調(diào)新輔助免疫治療的病理評估，指標定義參考IASLC多學科建議[10]。臨床醫(yī)生需告知病理科是否接受新輔助治療，以便病理科充分取材，區(qū)分瘤床中腫瘤存活、腫瘤壞死及基質(zhì)成分(包括炎癥、纖維化)。

鄧波教授(陸軍特色醫(yī)學中心胸外科)

臨床實踐顯示，新輔助免疫治療在一定程度上增加了手術(shù)難度，是否增加術(shù)后并發(fā)癥尚有待于進一步證實。Checkmate816研究是對可手術(shù)切除NSCLC患者進行新輔助免疫聯(lián)合化療的Ⅲ期隨機對照試驗，2021年AACR及ASCO研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療對比含鉑雙藥化療的主要研究終點病理完全緩解(pathological complete response，pCR)率分別為24.0%、2.2%，次要研究終點主要病理緩解(major pathologic response，MPR)率分別為36.9%、8.9%，兩組人群開胸手術(shù)、中轉(zhuǎn)開胸及90 d手術(shù)并發(fā)癥相似[9]。

結(jié)合腫瘤縮小情況和陽性淋巴結(jié)分布及肺CT增強掃描評估血管是否受侵，以及新輔助免疫治療后行手術(shù)治療的可行性。按照 《中國臨床腫瘤學會(CSCO)非小細胞肺癌診療指南》，不可切除Ⅲ期NSCLC患者是指不能完全切除腫瘤、胸腔積液或心包積液癌細胞陽性、淋巴結(jié)外膜受侵、淋巴結(jié)陽性不能切除的患者；對潛在可切除人群如年齡小于60歲、治療期望值高、肺功能良好者考慮新輔助ICIs聯(lián)合化療。

劉權(quán)興教授(陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院胸外科)

不可切除Ⅲ期NSCLC人群包括3種情況，(1)手術(shù)技術(shù)無法達到根治切除；(2)患者拒絕手術(shù)治療；(3)即使ICIs聯(lián)合化療后仍無降期行根治切除的可能。對于這類人群建議采用PACIFIC研究治療模式，如果患者不能耐受放療或拒絕接受放療，則參考CSCO指南按照Ⅳ期NSCLC的治療原則進行治療。

吳蔚教授(陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院胸外科)

對于潛在可切除Ⅲ期NSCLC人群，考慮到放療對于手術(shù)的影響，不建議常規(guī)給予放療，而應以化療或者免疫聯(lián)合化療作為首選。無論PD-L1表達如何，均建議采用ICIs聯(lián)合化療。

完成ICIs聯(lián)合化療后，經(jīng)評估降期后行手術(shù)根治治療，術(shù)后治療按照指南推薦，采用輔助化療為主，根據(jù)IMpower010研究結(jié)果[11]，可采用輔助免疫治療。

王東教授(陸軍特色醫(yī)學中心腫瘤科)

本次討論旨在指南和共識的推薦范圍內(nèi)，在已有確定治療模式下，將人群進行再分層分析，從而解決更多的臨床問題。應該強調(diào)：首先對Ⅲ期NSCLC患者進行精準的病理分期和臨床分期；其次，在指南和共識框架內(nèi)討論定義不可切除Ⅲ期NSCLC，包括部分ⅢA、ⅢB，全部ⅢC；第三，對于不可切除Ⅲ期NSCLC，同步放化療和序貫放化療仍是主流，免疫治療只是一種選擇模式?？傊?，根據(jù)PD-L1分層進行免疫聯(lián)合治療，經(jīng)MDT再評估手術(shù)指征，保證所有患者不喪失手術(shù)的可能性，也保證所有患者不喪失放療的可能性，從而獲得最佳的臨床療效。

對于潛在可切除Ⅲ期NSCLC患者，建議采用PACIFIC研究的模式。鑒于PACIFIC模式在PD-L1陰性人群沒有顯示出生存優(yōu)勢，因此，需要根據(jù)PD-L1表達水平來對Ⅲ期NSCLC進行分層，其中，PD-L1<1%的人群，建議鞏固治療采用ICIs聯(lián)合化療的方式來進行，2～4個周期免疫治療后給予評估。如為PR/CR，行手術(shù)切除；如為SD且MDT評估為不可手術(shù)者，可采用原方案追加治療2個周期，再評估手術(shù)可能性；如為PD者，則采用Ⅳ期NSCLC的治療模式，具體參考CSCO指南。

李力副教授(陸軍特色醫(yī)學中心呼吸科)

驅(qū)動基因陰性的Ⅲ期NSCLC患者主張首先根據(jù)PD-L1表達水平進行分層(PD-L1陰性、低表達、高表達)。PD-L1高表達的Ⅲ期患者建議ICIs單藥或ICIs聯(lián)合化療進行誘導治療，個人傾向ICIs聯(lián)合化療，行2～4個周期治療后進行MDT討論評估后續(xù)治療，類似PACIFIC 2和AFT-16模式。不可切除Ⅲ期患者按照Ⅳ期NSCLC治療，具體參考CPLOG第一期[12]。PD-L1低表達的Ⅲ期患者選擇NADIM或PACIFIC模式，同時結(jié)合MDT討論的決定，對潛在可切除Ⅲ期患者傾向于ICIs聯(lián)合化療的模式，2～4個周期后需要完善正電子發(fā)射斷層掃描/電子計算機斷層掃描(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)和下一代測序(next-generation sequencing，NGS)檢查評估影像學和分子病理殘留情況，判斷下一步治療。對不可切除的Ⅲ期患者則采用PACIFIC模式。PD-L1陰性人群不建議采用PACIFIC模式。PACIFIC研究中PD-L1表達狀態(tài)未明者比例較高，試驗組和對照組分別為45.4%(79/174)、65.9%(58/88)，其中PD-L1<1%者，ICIs鞏固未表現(xiàn)出OS獲益[2]。因此，PACIFIC研究在美國和歐洲獲批的適應證人群不同，在歐洲只有PD-L1>1%者才獲批。對PD-L1<1%者建議嘗試KEYNOTE-799研究的模式。

楊志祥教授(重慶北部寬仁醫(yī)院腫瘤科)

Ⅲ期NSCLC患者是有治愈希望的，準確分期十分重要，需要結(jié)合PET/CT和不同病理及分子病理腫瘤突變負荷(tumor mutational burden，TMB)、PD-L1表達等因素綜合考量。Ⅲ期潛在可切除NSCLC患者的治療需要全程管理，主張采用PD-L1進行患者分層，然后根據(jù)PD-L1表達狀態(tài)進行ICIs誘導治療。PD-L1高表達人群單用ICIs誘導即可，PD-L1表達為1%～<50%人群采用ICIs聯(lián)合化療，PD-L1<1%人群可采用ICIs聯(lián)合化療。對免疫誘導后能降期者可轉(zhuǎn)化為手術(shù)治療，不能轉(zhuǎn)化者接受cCRT。此外，需要結(jié)合患者實際情況進行個體化治療。如ICIs治療1～2個周期后評價臨床療效不佳者是否需要調(diào)整治療方案？是否結(jié)合抗血管生成或加入局部治療，在免疫治療聯(lián)合放療應用時需要考慮放療技術(shù)在放療靶區(qū)、放療劑量和分割方式等方面的進步，需要進行相應的調(diào)整。

謝啟超教授(重慶醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院腫瘤科)

采用免疫誘導治療的周期數(shù)如何考量？KEYNOTE-799模式行1個周期免疫聯(lián)合化療進行誘導，隨后2～3個周期免疫聯(lián)合放化療。AFT-16研究和PACIFIC 2采用4個周期的免疫誘導。

建議采用動態(tài)評估，每2周期評估1次，連續(xù)評估4個周期仍不能轉(zhuǎn)化者，則進行后續(xù)治療方案制訂，如同步放化療聯(lián)合ICIs或者序貫放化療后行ICIs治療。

宮亮教授 (陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院呼吸科)

驅(qū)動基因陰性的Ⅲ期NSCLC按照潛在可切除和不可切除再分層進行治療方案制訂?？傮w上盡可能和放療靠近，如放射性肺炎的發(fā)生風險高者，則將放療延后。

不可切除NSCLC，根據(jù)PD-L1的表達狀態(tài)，若PD-L1<1%，不考慮ICIs單藥治療；若PD-L1>1%，主張采用PACIFIC模式及其延展模式。

對于潛在可切除的人群，可給予免疫誘導治療，依據(jù)PD-L1表達水平，分別采用ICIs單藥、ICIs雙免、ICIs+化療等方式，同意2～4個周期評估。

阮志華教授(陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科)

對于潛在不可切除Ⅲ期NSCLC，轉(zhuǎn)化治療是目標。對于PD-L1≥50%的人群，ICIs單藥優(yōu)選，PD-L1≥1%的人群，ICIs單藥和雙免疫治療；無論PD-L1的表達情況，ICIs聯(lián)合化療都可以采用。免疫誘導治療2～4個周期后動態(tài)評估是非常必要的。對于CR者，人群需要進一步細化。如果是明確為病理CR(pCR)，可考慮不行手術(shù)治療；非pCR需行手術(shù)治療；對于PR者需行手術(shù)治療；對于SD者，可繼續(xù)誘導2個周期，原先為ICIs單藥者可增加化療，也可增加放療來縮小腫瘤，然后再行MDT評估治療療效及根治手術(shù)可能性；對于PD者，如為原發(fā)灶局部進展，轉(zhuǎn)為不可切除人群，需給予根治性放療，如出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，則進入Ⅳ期NSCLC的治療模式。

朱宇熹教授(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科)

PACIFIC研究入選患者為優(yōu)選，對一般情況差、老年、放療范圍大、有Ⅱ級以上放射線肺炎的患者進行了排除，而真實世界患者多種多樣。為滿足臨床需求，圍繞PACIFIC模式開展眾多臨床研究。旨在解決放療范圍、時長、分割模式以及放療與免疫治療配合時機等問題。另外，目前數(shù)據(jù)看，PACIFIC研究的≥3級肺炎發(fā)生率僅3.6%，而真實世界研究中Ⅲ級及以上肺炎發(fā)生率較PACIFIC研究增加超過3倍，總的肺炎發(fā)生率達到60%以上[2]。由于免疫治療和放射治療都可能誘發(fā)間質(zhì)性肺炎，如何鑒別免疫性肺炎與放射線肺炎，尋找肺炎的臨床指標和分子指標，具有重要意義。同時，放射性肺炎實際上是個全程管理的問題，涉及患者身體狀態(tài)、疾病范圍、放射物理、聯(lián)合用藥等各個方面，也需要大量的臨床研究來完善診療過程。

羅虎博士 (陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院呼吸科)

臨床實踐中Ⅲ期不可切除NSCLC需要考量采用cCRT還是sCRT。個人主張首選cCRT，但如果放射性肺炎風險高或不容易耐受者可選擇sCRT。對于cCRT時化療方案的選擇，依托泊苷聯(lián)合順鉑(EP)方案是優(yōu)選，但其化療劑量必須進行調(diào)整；根據(jù)PROCLAIM研究[13]，非鱗癌患者也可選培美曲賽聯(lián)合鉑劑；此外，紫衫醇聯(lián)合鉑劑方案也可作為候選。需要注意的是，鑒于吉西他濱有較高的放射性肺炎風險，不能作為cCRT的化療方案選擇。

輦偉奇教授(重慶市中醫(yī)院腫瘤科)

對于驅(qū)動基因陰性的不可切除Ⅲ期NSCLC，PACIFIC模式中對于放化療后進展的患者，不能進入到后期ICIs鞏固治療的進程中，可能使一部分患者失去了免疫治療的機會。針對晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究，納入了不能進行根治性手術(shù)或放療的不可切除Ⅲ期NSCLC[14],如KEYNOTE042、TASUKI-52，RATONALE 304/307，CAMEL，ORIENT-11/12。因此，不可切除Ⅲ期NSCLC患者，如不能耐受放療或者不愿接受放療者，可以當作Ⅳ期NSCLC來對待，具體參考CSCO指南。

楊鎮(zhèn)洲教授(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腫瘤中心)

對于驅(qū)動基因陰性的Ⅲ期NSCLC如何進行臨床決策，CPLOG基本達成以下專家建議：第一，強調(diào)臨床分期的科學性。在指南和共識的基礎(chǔ)上強調(diào)結(jié)合臨床實際情況進行定義，完善可切除的定義、界定完全不可切除人群。第二，針對不愿意切除或者不可切除人群，在指南和共識的基礎(chǔ)上建議增加Ⅳ期NSCLC的治療模式，并根據(jù)PD-L1的表達進行分層。PD-L1≥50%的人群，接受ICIs單藥治療；PD-L1≥1%的人群，接受ICIs單藥或ICIs雙免方案；所有人群，都可接受ICIs聯(lián)合化療。同時根據(jù)指南推薦的PACIFIC模式以及PACIFIC延展研究，進行人群細分，酌情對ICIs與同步放化療的聯(lián)合方式進行個體化分類，根據(jù)患者實際情況考量采用序貫或者同步放化療。第三，重點討論了潛在可切除人群治療策略的優(yōu)化。在PACIFCI模式基礎(chǔ)上，強調(diào)PD-L1表達分層的重要性，對于PD-L1<1%人群，鞏固治療宜采用ICIs聯(lián)合化療來完成。對于免疫鞏固治療前，除傳統(tǒng)的放化療之外，可給予ICIs誘導治療，對于PD-L1≥50%的人群，ICIs單藥是優(yōu)選，PD-L1≥1%的人群，接受ICIs單藥或ICIs雙免方案；無論PD-L1的表達情況，都可接受ICIs聯(lián)合化療。第四，對于誘導治療后的臨床選擇，建議在2～4個周期誘導治療后給予療效評估，PR/CR者，行手術(shù)治療；SD者，MDT評估為不可手術(shù)者，追加2個周期原方案治療或局部放療，再評估手術(shù)的可能性；PD者，進入Ⅳ期治療策略。見圖1。

*：PD-L1<1%建議ICIs+化療，2～4個周期后評估為SD則原方案追加2個周期。圖1 驅(qū)動基因陰性潛在可切除/不可切除Ⅲ期NSCLC治療決策圖

3 結(jié) 語

關(guān)于不可切除Ⅲ期NSCLC人群，目前PACIFCI研究的治療模式已獲得NCCN和CSCO指南推薦，本次CPLOG專家討論，集中反映了重慶地區(qū)肺癌診治專家對研究文獻的剖析和凝練，結(jié)合自身經(jīng)驗體會進行個體化分析，對于臨床實踐具有重要指導意義。本專家建議仍有尚未解決的問題及缺乏循證證據(jù)的經(jīng)驗分析，需要大規(guī)模前瞻性研究來證實。

重慶肺癌精準治療協(xié)作組成員(按姓氏漢語拼音排序)：宮亮，李力，李夢俠，羅虎，輦偉奇，阮志華，孫建國，謝啟超，楊志祥，楊鎮(zhèn)洲，朱宇熹

特邀專家：王東教授(陸軍特色醫(yī)學中心)

特邀嘉賓：劉權(quán)興教授(陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院)

吳蔚教授(陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院)

鄧波教授(陸軍特色醫(yī)學中心)

馬強博士(陸軍特色醫(yī)學中心)