黃志恒

(河南省中西醫(yī)結合醫(yī)院藥學部，河南 鄭州 450004)

鱉甲煎丸出自《金匱要略·瘧病脈證并治第四》，藥味多達 23 味，但其方藥多而不亂，療效確切，并已經成功地研制出了中成藥，廣泛用于治療肝纖維化、肝硬化、非酒精性脂肪肝、肝血管瘤、高脂血癥。國內外學者已對鱉甲煎丸展開了諸多研究，包括對其方證的探析[1]、臨床經驗[2]、組方思路的演變[3]、大量的臨床研究和藥理實驗研究[4-6]。筆者通過綜述鱉甲煎丸的臨床報道和文獻研究，探討鱉甲煎丸的發(fā)展、方義、藥理研究及在肝臟疾病中的治療進展。在進一步豐富鱉甲煎丸科學內涵、拓展研究的廣度與深度、梳理研發(fā)思路、“尊古而不泥古”的前提下，為當下經典名方的開發(fā)和利用提供思路。

1 肝病的中醫(yī)病因病機

1.1 中醫(yī)學對肝臟的認識

肝位于腹部，橫額之下，右脅偏左。中醫(yī)學認為，肝臟五行屬木，居于下焦，主疏泄、藏血、生血，對全身氣血疏通和條達具有重要作用?！蹲x醫(yī)隨筆》中曾對肝臟的生理作用有“凡臟腑十二經之氣化，皆必藉肝膽之氣化以鼓舞之，始能調暢而不病”的記載，指出肝之疏泄功能正常有利于全身氣機及氣血經絡的通暢，進而臟腑功能活動正常且協(xié)調。除疏泄功能外，肝臟還是人體儲存血液、生新血的場所，保持機體恒定血量濡養(yǎng)各個臟器組織，同時與臟腑陽氣共同維持機體陰陽平衡，輸布氣血，故有“血海”之稱[7-8]。

1.2 肝臟疾病的臨床癥狀和體征

肝主疏泄，《血證論》中曾有“肝屬木，木氣沖和調達，不致遏郁，則血脈得暢”的記載。當內因或外因作用于人體時，可引起肝臟疏泄功能失司，肝氣郁結，導致氣血運行不暢，表現(xiàn)為噯氣、脹滿、脅痛等癥狀。清代醫(yī)家李冠仙在《知醫(yī)必辨》中記載：“肝氣一動，即乘脾土，作痛作脹，甚則作瀉，又或上犯胃土，氣逆作嘔，兩脅痛脹?！庇涗浟烁螝馍l(fā)不足、郁結不疏導致的胸脅脹滿、疼痛、噯氣脘痞、嘔吐惡心等肝胃不和的癥狀[9]。肝臟是藏血生血的場所，肝藏血功能異常則機體供血不足，器官組織失于濡養(yǎng)，如：肝開竅于目，肝目失養(yǎng)可導致視物模糊、雙目干澀、流淚，筋脈失養(yǎng)可導致肢體痙攣麻木、筋脈拘急等?！端貑枴づe痛論篇》曰：“怒則氣逆，甚則嘔血及飧泄，故氣上矣。”是指情緒憤怒可導致肝氣上逆，血隨氣行，故氣血共逆，導致嘔血，甚至肝氣乘脾，發(fā)生飧泄?！杜K氣法時論》指出肝臟疾病可引起胸脅疼痛、雙目視力減退。因此，當肝發(fā)生病變可表現(xiàn)為生氣易怒、嘔血、胸脅疼痛、視物不清、肢體拘攣等癥狀[10]。

2 鱉甲煎丸

2.1 鱉甲煎丸的古代文獻記載

鱉甲煎丸最早出自《金匱要略·瘧病脈證并治第四》，文中記載：“病瘧，以月一日發(fā)，當以十五日愈；設不差，當月盡解；如其不差，當云何？師曰：此結為癥瘕……急治之，宜鱉甲煎丸?！敝嗅t(yī)學認為，五日為一候，三候為一氣，十五天氣更，罹患瘧疾15 d后應當好轉，若病未除則再候15 d，以1個月為期，應當盡好。病情遷延不愈則為脅下癥瘕，應盡快采用鱉甲煎丸治療[11]。在《金匱要略》中，鱉甲煎丸原方記載：“鱉甲(炙)十一分，烏扇三分，黃芩三分，柴胡三分，鼠婦(熬)三分，干姜三分，大黃三分，芍藥三分，桂枝三分，葶藶(熬)一分，石葦(去毛)三分，厚樸三分，牡丹(去心)五分，瞿麥二分，紫威三分，阿膠三分，半夏一分，人參一分，蟲(熬)五分，蜂窠(炙)四分，赤硝十二分，蜣螂(熬)六分，桃仁二分?！痹敿氂涗浟索M甲煎丸的組方配伍、炮制方法、用法用量等信息，是癥瘕瘧母疾病最早的治療經驗記載，為后續(xù)治療該病提供了醫(yī)學參考價值。

西晉醫(yī)家王叔和在前人著作《黃帝內經》《難經》《傷寒雜病論》等基礎上編著的《脈經》中又對鱉甲煎丸進行了概述，提到了“瘧病結為癥瘕，名為瘧母，鱉甲煎丸主之”，明確了鱉甲煎丸對于“瘧母”的治療價值。孫思邈所著的《備急千金要方》也提到了“瘧母”，他在原方的基礎上進行加減化裁，根據(jù)自身診治經驗做出組方調整。唐代醫(yī)家王燾在《外臺秘要》中也提到了鱉甲煎丸對于癥瘕瘧母疾病的治療，是在《備急千金要方》中記載的鱉甲煎丸的基礎上進行化裁，其中主方、主治均沿用了張仲景方，但將方名改成了大鱉甲方。由此可見，鱉甲煎丸在各中醫(yī)古籍、醫(yī)案記錄中均有記載，也是治療癥瘕瘧母疾病的經典方劑[12-14]。

2.2 鱉甲煎丸方藥釋義

癥瘕之病，成因瘧疾之邪居于少陽肝膽臟腑，巢元方曾提到“癥瘕者，皆由寒熱不調，飲食不化，與臟氣相搏結所生也”，邪氣入里，正氣不能驅邪，以致正邪相搏，日久正氣衰退，氣血運行不暢，寒熱痰濕之邪伏于經絡，聚而為痰，留于脅下。因此，肝臟之病為氣滯血凝之病，可用活血軟堅、化瘀消癥之法進行治療。鱉甲煎丸以扶正行氣、化痰散瘀為治療要義，方中核心藥物共23味，分別為鱉甲、大黃、赤硝、蟲、蜣螂、鼠婦、蜂窠、阿膠、牡丹皮、桃仁、凌霄花、黃芩、人參、干姜、桂枝、厚樸、白芍、射干、柴胡、葶藶子、半夏、瞿麥、石韋。方中鱉甲軟堅散結，除邪養(yǎng)正，活血化瘀；大黃攻積去瘀；柴胡、黃芩、半夏取自小柴胡湯，有和解少陽、條達肝氣之功效；赤硝、蟲、蜣螂、鼠婦、蜂窠、牡丹皮破血化瘀、祛陳逐新；阿膠、桃仁、人參補血養(yǎng)血、扶正益氣，使全方攻邪而不傷正；半夏、厚樸行氣散結、降逆止嘔；干姜、桂枝調和寒熱、溫中通陽；葶藶、瞿麥、石韋、射干清熱解毒、利尿通淋。全方重用鱉甲以化瘀散結，佐以行氣活血、益氣扶正、祛濕利尿之藥，攻補兼施，寒溫并用，最終發(fā)揮驅邪散瘀的功效[15-17]。

2.3 鱉甲煎丸主藥和單藥的藥理作用

2.3.1 鱉 甲

李信梅等[18]分別運用食用鱉甲和炮制鱉甲治療肝纖維化大鼠模型，觀察肝組織學染色情況并測定肝臟羥脯氨酸水平后，發(fā)現(xiàn)中藥炮制鱉甲的抗肝纖維化作用優(yōu)于食用鱉甲。王英凱等[19]研究表明，采用鱉甲復方制劑干預的肝纖維化大鼠透明質酸(HA)及層粘連蛋白(LN)等肝纖維化指標水平低于秋水仙堿干預模型組。

2.3.2 阿 膠

阿膠中含有大量骨膠原，其水解后產生的蛋白質、明膠等成分對于血液造血系統(tǒng)、補鈣及免疫系統(tǒng)均有較好療效。李曉等[20]研究報道，對環(huán)磷酰胺誘導的免疫功能低下小鼠使用阿膠后，發(fā)現(xiàn)小鼠脾臟和胸腺指數(shù)均有顯著升高，同時血清腫瘤壞死因子(TNF)-α和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子表達水平降低，具有顯著的免疫保護作用。恰木斯亞·吐爾遜哈里等[21]研究報道，阿膠有助于促進缺鐵性貧血大鼠血紅蛋白及血清鐵含量升高，同時二價金屬轉運蛋白和膜鐵轉運蛋白含量也相應升高，具有較好的補血作用。

2.3.3 人 參

人參中的皂苷類活性成分對人體調節(jié)免疫和抗氧化、神經保護等具有顯著療效。鄭厚勝等[22]研究表明，對環(huán)磷酰胺建立的免疫低下小鼠模型使用人參皂苷Rg3干預后，小鼠遲發(fā)型變態(tài)反應、脾淋巴細胞增殖活性及碳清除能力均顯著升高，有助于改善小鼠免疫功能。

2.3.4 半 夏

楊坤寶等[23]研究報道，生川烏可損傷大鼠肝超微結構。半夏與生川烏的配比有助于減輕肝細胞及線粒體的腫脹，增加粗面內質網，降低溶酶體活性，具有保肝作用。

2.3.5 凌霄花

金曉琴等[24]研究表明，凌霄花中具有黃酮類、生物堿類及環(huán)烯醚萜苷類化學物質，具有抗菌、抗炎作用。方曉艷等[25]報道凌霄花含有的凌霄花總黃酮能明顯降低白細胞介素(IL)-6、IL-1β的水平，發(fā)揮抑制炎癥反應的作用。

3 鱉甲煎丸在肝病中的臨床運用

3.1 肝硬化

肝硬化是由于酒精、病毒、藥物等引起肝細胞病變壞死后，因肝細胞又再生導致的肝臟纖維組織增生表現(xiàn)出的不可逆肝臟結構變化疾病，是慢性肝病發(fā)展的一個特殊階段，病理表現(xiàn)為肝臟彌漫性纖維化。隨著病情發(fā)展可誘發(fā)肝性腦病、上消化道出血、肝癌、腹水及肝腎綜合征等并發(fā)癥。中醫(yī)學對肝硬化并無明確記載和提及，但肝硬化的臨床體征與中醫(yī)學“脅痛”“癥瘕”描述類似。中醫(yī)學認為，肝硬化的基本病機在于氣滯血瘀引起的痰瘀互結，肝氣郁結而血停成瘀，肝病傳脾，而脾喜燥惡濕，血瘀濕熱阻滯氣機，濕邪傷脾而影響津液分布，促進瘀血形成。水濕停聚腹中，長久則正虛瘀結，成肝硬化，治療原則以活血化瘀為主，兼以行氣扶正。梁亞梅等[26]采用鱉甲煎丸聯(lián)合抗病毒藥對乙型肝炎肝硬化患者進行治療，發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸有助于肝纖維化指標中Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原蛋白(Ⅳ-C)、LN、HA水平降低，同時乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)轉陰率升高，改善病情。胡衛(wèi)敏等[27]在規(guī)范抗病毒治療的基礎上聯(lián)合鱉甲煎丸治療慢性乙型肝炎早期肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸有助于降低TNF-α、IL-6等炎癥因子表達水平，并改善谷丙轉氨酶、白蛋白、總膽紅素等肝功能指標，同時肝纖維化水平降低，有確切的治療效果。李瑤等[28]采用meta分析發(fā)現(xiàn)，單用恩替卡韋相比，鱉甲煎丸聯(lián)合治療乙型肝炎肝硬化療效較好，可顯著改善乙型肝炎肝硬化患者血清肝功能、降低肝纖維化四項水平，且無顯著不良反應。此外，有學者的研究均支持了鱉甲煎丸對于肝硬化療效確切的結論[29-30]。

3.2 肝纖維化

肝纖維化是由多種致病因素導致肝臟發(fā)生慢性、進行性、彌漫性損傷的病理過程，甚至可發(fā)展至肝癌。在肝纖維化的發(fā)病過程中激活肝星狀細胞，并促進合成分泌細胞外基質，同時降解量降低、膠原含量上升是發(fā)病的基礎途徑。過度的膠原沉積導致肝竇狹窄，血流速度變慢，肝供血不足而導致大量干細胞壞死，肝內纖維組織彌漫性增生，破壞肝小葉的正常生理結構而引發(fā)一系列臨床癥狀[31]。根據(jù)肝纖維化的臨床癥狀，一般對應胸脅脹痛、黃疸、脅下積塊等，屬中醫(yī)學“癥積”“脅痛”范疇。中醫(yī)學認為，病邪侵襲人體，加之酗酒、內傷憂怒等因素導致肝臟受傷，日久肝、脾、腎功能失調，氣血津液搏結，阻滯經脈，陽氣不通，津液難以輸布，凝結為痰濕瘀血，瘀阻于肝絡，治療時以軟堅散癥、行氣活血為主。張冬[32]采用鱉甲煎丸輔助治療乙型肝炎肝纖維化，發(fā)現(xiàn)患者右肝斜徑、門靜脈直徑、脾腫指數(shù)均顯著降低，同時HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C等肝纖維化指標也明顯降低，可有效改善患者肝纖維化程度，利于病情轉歸。黃平等[33]在研究替諾福韋酯聯(lián)合鱉甲煎丸對慢性乙型肝炎肝纖維化患者的研究中發(fā)現(xiàn)，鱉甲煎丸有助于HBV-DNA快速轉陰，同時降低肝臟硬度值，有效減輕肝纖維化程度。孟晨鑫等[34]采用注射用重組人干擾素α2b與鱉甲煎丸聯(lián)合治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者，發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸聯(lián)用組HBsAg、HBeAg、HBV-DNA轉陰率分別為69.09%、43.64%、85.45%，顯著高于對照組的41.82%、20.00%、60.00%，同時門靜脈內徑和脾臟厚度均顯著降低，T淋巴細胞分布中CD4+/CD8+、自然殺傷細胞(NK)升高，具有一定的細胞免疫改善作用和良好的抗肝纖維化作用。段文彪等[35]采用鱉甲煎丸治療肝硬化大鼠模型，僅見大鼠少量纖維組織增生，肝小葉結構完整，肝小葉結構破壞得到不同程度修復，小葉間隙縮窄，肝細胞排列規(guī)整，未見明顯脂肪變性；同時谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、總膽紅素、轉化生長因子-β1、結締組織生長因子顯著降低，改善肝纖維化。

3.3 肝 癌

肝細胞癌是我國常見的惡性腫瘤之一，可根據(jù)脅下痞塊、脅痛等癥狀將其歸屬于中醫(yī)學“肝積”范疇。中醫(yī)學認為，“見肝之病，知肝傳脾”，脾失健運則氣血生化無源，水濕無以輸布凝聚為痰，耗傷津液，痰濁互生，阻滯經絡，結為癌毒[36]，多以扶正益氣、解毒散結之法進行治療。鐘曉丹等[37]采用Hep G2細胞為研究對象，分別運用不同劑量的鱉甲煎丸干預后發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸中劑量組鈣黏蛋白E表達升高，而磷酸化p65蛋白、神經鈣黏附蛋白、波形蛋白表達降低，可能通過抑制核轉錄因子-κB(NF-κB)信號通路來抑制TGF-β1誘導Hep G2細胞的上皮間質轉化進程、增殖和遷移，從而發(fā)揮抗肝癌作用。陳煒聰?shù)萚38]對肝癌前病變模型大鼠鱉甲煎丸藥液灌胃后，大鼠肝臟重量、肝臟體質量比下降，且肝臟表面結節(jié)數(shù)量及結節(jié)最大直徑明顯降低，同時IL-6、磷酸化信號轉導和轉錄激活因子3(p-STAT3蛋白)相對表達量降低，推測鱉甲煎丸的抑制肝癌癌前病變發(fā)生發(fā)展的機制可能是通過降低炎癥因子表達，以及抑制IL-6/STAT3通路的激活完成的。陳煒聰?shù)萚39]研究發(fā)現(xiàn)，鱉甲煎丸的干預可使肝癌大鼠磷酸化白細胞抑制因子2蛋白表達水平和TGF-β1 mRNA轉錄及蛋白表達水平下降，推測可能通過減少肝癌組織中TGF-β1的表達水平，并抑制由TGF-β/Smad通路激活介導的肝癌細胞上皮間質轉化，從而發(fā)揮抗肝癌細胞轉移的作用。兩例實驗提示了鱉甲煎丸的抗肝癌效應可能具有多靶點的療效機制，對于肝癌疾病的治療有研究前景。

3.4 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病是常見的肝臟疾病，是指排除酗酒和其他慢性肝臟疾病引起的肝臟脂肪變性疾病，患者通常伴有胰島素抵抗情況，因此，發(fā)病因素與肥胖、血糖水平異常、血脂水平紊亂有關。正常生理情況下，脂質儲存于脂肪組織而肝臟非常規(guī)脂肪沉積部位，血脂和血糖的代謝失常導致了肝臟脂肪異位沉積，引發(fā)非酒精性脂肪性肝病[40]。中醫(yī)學無該病的對應病名，但其發(fā)病過程與“肝積”“肝癖”類似。中醫(yī)學認為，脾虛可致運化失司，肝郁可致疏泄失常，脾虛不運、肝郁不疏，導致津液代謝失調，津液留置而無法排出體外，引起水飲、痰濁化生，濁、痰、瘀等病理產物搏結與肝體，導致發(fā)病。姜挺等[41]采用護肝聯(lián)合鱉甲煎丸治療263例非酒精性脂肪性肝病患者，評估患者肝臟生化、血脂、肝纖維化指標及肝臟硬度情況，得出結論鱉甲煎丸有助于降低以上各項指標。

4 小 結

鱉甲煎丸治療的肝臟疾病包括肝硬化、肝纖維化、脂肪型肝炎及肝癌等，其療效機制與抗纖維化和調節(jié)免疫功能有關，取得了中醫(yī)藥對于肝臟疾病治療的重大突破。但就目前而言，臨床運用并不廣泛，研究方向大多集中在肝纖維化和肝硬化相關，而鱉甲煎丸療效潛力巨大，藥物作用靶點較多，今后的研究可通過更多的動物實驗和臨床試驗為肝臟疾病的治療乃至其他疾病提供一定的臨床證據(jù)，從而促進西醫(yī)學與中醫(yī)學的有效結合。