姚玉萍，張 靖，張世卿，陳麗萍，李 丹，王書華

(1.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，腹瀉是欠發(fā)達地區(qū)兒童的主要病因和死因，每年死于腹瀉相關疾病約156.6萬人[1]。而輪狀病毒引起的兒童腹瀉每年超過一億人次，有1/4～1/2需要住院治療，死亡率達6.1萬，亞洲大多數(shù)國家每年死于腹瀉的住院患兒中40%～50%由輪狀病毒引起[2]。埃塞俄比亞兒童腹瀉患病率約22%，因腹瀉死亡兒童占兒童死亡總人數(shù)的13%左右，其患病率高與所處環(huán)境的衛(wèi)生條件有關[3]。據(jù)報道，2017年，5歲以下兒童約23%存在發(fā)育不良，發(fā)育不良與水、衛(wèi)生狀況和腸道健康相關，是飲食攝入不足及反復感染的結果，衛(wèi)生條件改善后腹瀉發(fā)生率降低、發(fā)育不良隨之下降[4]。我國部分省份的腹瀉發(fā)病率顯示：每人0.17～0.70次/年，年齡在5歲以下人群則為每人2.50～ 3.38次/年[5]。城市發(fā)病率低于農(nóng)村，此與家庭衛(wèi)生條件及個人衛(wèi)生習慣相關[6]。2013—2019年浙江省十一市的公共衛(wèi)生事件顯示，腹瀉疫情發(fā)生大多與病毒感染相關，主要與諾如病毒、流感病毒、沙門菌等相關，且有學校聚集現(xiàn)象[7]。

1 腹瀉病因及病理機制

腹瀉病因可分為感染性和非感染，感染由病毒、細菌、寄生蟲等引起，非感染性由藥物、食物、過敏等引起[8]。腹瀉按病理機制可分為腸動力紊亂性腹瀉、滲透性腹瀉、滲出性腹瀉和分泌性腹瀉，單獨或共同引起消化功能障礙、吸收和分泌紊亂，使消化道內(nèi)水和電解質(zhì)運輸障礙，最終導致胃腸道的乳糖和食物的分解不充分、消化液消化酶分泌異常，未充分消化的乳食與過多的水混雜排出體外，從而引發(fā)腹瀉[9]。

2 鋅制劑的運用

急性腹瀉治療指南建議，兒童的急性感染性腹瀉不僅需要補液還應注重補充鋅。發(fā)生急性腹瀉時，鋅隨大便丟失過多而致負平衡，足量補鋅(<6月齡患兒10 mg/d，>6月齡患兒20 mg/d，療程為10～14 d)對治療和預后均具有一定作用。單質(zhì)鋅10 mg相當于葡萄糖酸鋅70 mg和硫酸鋅50 mg，臨床上應注意換算以達到規(guī)定劑量[10]。牛傳志等[11]對100例腹瀉患兒進行研究，在補液條件下對照組運用蒙脫石散保留灌腸，試驗組比對照組多給予患兒口服葡萄糖酸鋅，得出兩組有效率分別為100.00%、80.00%，試驗組的有效率、證候積分、清蛋白和血紅蛋白水平較對照組更有優(yōu)勢。蒙脫石散對損傷的腸道黏膜具有修復和保護作用，還可以吸附病原體而減少對機體的侵襲；葡萄糖酸鋅可促進細胞再生而修復腸道，調(diào)節(jié)腸黏膜對鈉、水的吸收而使腸道內(nèi)水、電解質(zhì)含量下降，改善糞質(zhì)，同時引起腸黏膜邊緣酶數(shù)量變化使產(chǎn)生的免疫球蛋白增加從而提高免疫，緩解癥狀[12]。

2.1 輪狀病毒性腹瀉

輪狀病毒性腹瀉因輪狀病毒主要作用于小腸細胞，使消化糖類的酶的數(shù)量及活性均降低，糖類聚集因滲透作用致腸內(nèi)水分增多；此外，病毒刺激細胞分泌，破壞其結構，減少吸收，腸腔的糖類、水液及電解質(zhì)集聚而成瀉[13]。鄧衍圣等[14]治療輪狀病毒腸炎，對照組予蒙脫石散、微生態(tài)制劑(如培菲康)、消旋卡多曲顆粒治療，治療組加用葡萄糖酸鋅，治療組在總有效率、治療時間、縮短病程等方面均優(yōu)于對照組。消旋卡多曲可抑制外周腦啡肽酶，減緩腸道內(nèi)腦啡肽的降解、減少水和電解質(zhì)分泌入腸道。鋅制劑的主要作用是增強機體免疫、促進腸黏膜細胞再生、調(diào)節(jié)消化酶、修復腸道黏膜、改善腸道吸收功能。蔣茂林等[15]對甘草鋅治療病毒性腹瀉進行研究，兩組均進行對癥支持治療及雙歧桿菌三聯(lián)活菌片，對照組加服蒙脫石散，治療組加服甘草鋅合蒙脫石散，結果治療組的療效、鋅水平、免疫指標、腸道乳酸桿菌及雙歧桿菌水平均高于對照組，而體內(nèi)炎性因子指標及大腸埃希菌水平較對照組低，因此可以認為鋅劑的應用通過促進人體免疫的恢復、提高有益菌水平、降低致病菌水平從而輔助治療腹瀉。大腸埃希菌主要產(chǎn)生腸毒素引起分泌增加形成水樣瀉，鋅可降低致病性大腸桿菌毒力因子的表達，減少細菌對細胞的黏附作用，降低其致病性[16]。

2.2 抗生素相關性腹瀉

抗生素運用范圍廣泛，治療病種繁多，但也易引起不良反應，其中就包括抗生素相關性腹瀉?？股叵嚓P性腹瀉是由于抗生素的不當使用或長期使用引發(fā)的腹瀉，主要是抗生素破壞了腸道的屏障作用、打破了腸道微生態(tài)平衡，腸道代謝紊亂而發(fā)生腹瀉[17]。曲華等[18]對比不同鋅劑治療抗生素相關性腹瀉的效果，在控制飲食、補液、運用微生態(tài)制劑和腸黏膜保護劑等基礎上，治療組、對照組分別予鋅硒寶片和葡萄糖酸鋅治療，療效對比差異無統(tǒng)計學意義，但在預防腹瀉復發(fā)及嘔吐等癥狀消失時間方面，鋅硒制劑更具優(yōu)勢。朱云霏[19]的研究是以4組對比，分別是：基礎治療的δ組，基礎治療合新型益生菌制劑布拉氏酵母菌散的α組，基礎治療合賴氨葡鋅顆粒的β組，基礎治療、布拉氏酵母菌散合賴氨葡鋅顆粒的γ組。結果顯示，γ組的聯(lián)合治療效果較好。布拉氏酵母菌散可調(diào)節(jié)腸道菌群、減輕炎癥、恢復腸道屏障而止瀉，賴氨葡鋅具有保護消化道黏膜、提高機體免疫、調(diào)節(jié)消化相關激素分泌的作用，故兩藥合用的效果更好。

2.3 遷延性腹瀉

持續(xù)時間超過兩周未滿兩月的腹瀉為遷延性腹瀉，與酶、免疫因素、感染、藥物等有關，原因較復雜，主要機制為腸黏膜的持續(xù)性損傷，可伴隨其他疾病發(fā)生。趙亮等[20]治療遷延性腹瀉時，兩組均予基礎治療，治療組另加用葡萄糖酸鋅口服液，對兩組的免疫指標進行觀察分析。結果顯示，治療組外周血的CD4+、CD4+/CD8+水平明顯較高，CD8+水平明顯較低，血清IgG、IgA、IgM水平較對照組高，差異有統(tǒng)計學意義。表明血清T細胞亞群值及免疫球蛋白量均趨于良性發(fā)展，促進機體免疫功能，利于病原的去除。劉春蘭[21]觀察了鋅硒寶合微生態(tài)制劑治療遷延性腹瀉，對照組予常規(guī)治療合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，治療組在對照組基礎上服鋅硒寶片。結果治療組療效優(yōu)于對照組，其血清CD3+、CD4+水平高于對照組，治療組患兒免疫水平優(yōu)于對照組，表明鋅硒寶片可改善機體免疫功能，增強免疫細胞活性，從而促進腹瀉恢復。對于遷延性腹瀉，口服鋅制劑不僅可以使機體腹脹癥狀迅速緩解，還利于體內(nèi)鋅水平恢復，從而預防缺鋅的不利影響[22]。

2.4 慢性腹瀉

易伴發(fā)生長發(fā)育障礙、營養(yǎng)不良等，且病程超過2個月的腹瀉為慢性腹瀉[8]。董靜等[23]研究慢性腹瀉的治療，對照組口服布拉氏酵母菌散劑，治療組予賴氨葡鋅顆粒合布拉氏酵母菌散劑，治療2周后進行比較，發(fā)現(xiàn)治療組有效率優(yōu)于對照組，在緩解乏力、改善食欲等的治療時間方面更具優(yōu)勢；兩組均能使白細胞介素(IL)-8、IL-10、C反應蛋白降低，且治療組IL水平更低。結果提示治療后炎癥趨于緩解，疾病好轉(zhuǎn)。

3 小 結

兒童缺鋅發(fā)生率高，危害較大[24]，但人體內(nèi)的鋅不能進行儲存，只能通過食物攝入經(jīng)胃腸吸收維持動態(tài)平衡，因此缺鋅能很快通過血清鋅指標反映出來。當兒童攝食不均衡或患病時引起鋅吸收障礙，打破身體的鋅平衡即可引起體內(nèi)鋅含量不足[25]，而體內(nèi)鋅含量不達標者易發(fā)生腹瀉，而暴瀉及久瀉會引起鋅丟失過多、進食減少鋅攝入不足從而加重低鋅狀況；因此，在腹瀉治療方面，除了予以常規(guī)補充電解質(zhì)外，還需補鋅來輔助治療。鋅制劑的應用可降低腹瀉的次數(shù)，減少總體便量，縮短腹瀉的持續(xù)時間，降低持續(xù)性腹瀉的發(fā)生率，改善腹瀉對人體帶來的不利影響。鋅制劑主要用于治療輪狀病毒性腹瀉，目前常用鋅制劑包括葡萄糖酸鋅、葡萄糖鋅鈣、甘草鋅，以及鋅硒制劑。臨床上常配合其他藥物共同使用，單獨應用較少，主要從調(diào)節(jié)消化酶、腸道屏障、免疫，影響腸道通透性，調(diào)節(jié)腸上皮細胞功能和電解質(zhì)平衡等方面來治療腹瀉。鋅制劑不僅用于治療各種類型的腹瀉，也對腹瀉的預防有效。鋅與腹瀉兩者之間相互影響，其關系主要涵蓋以下幾個方面。

3.1 腹瀉對鋅水平的影響

腹瀉患兒的血清鋅敏感度高，體內(nèi)免疫球蛋白水平、血清鋅和發(fā)鋅水平均低于同齡正常兒童[26]。患感染性腹瀉兒童血液中的T淋巴細胞亞群較正常兒童低，給予補鋅治療后，T細胞亞群值較對照組變化明顯，表明補鋅可促進T淋巴細胞亞群值趨于正常，而T細胞參與人體的細胞免疫，所致清除體內(nèi)病原，利于腹瀉康復[27]。各種原因所致腹瀉均會引起消化功能減弱，鋅吸收不良、排出增多，從而導致血清鋅元素水平的下降[28]。慢性及遷延性腹瀉者的腸黏膜長期受致病因素刺激，腸道免疫系統(tǒng)處于過度刺激狀態(tài)，腸道內(nèi)部發(fā)生結構改變，通透性增強，炎癥狀態(tài)加劇，引發(fā)包括鋅在內(nèi)的物質(zhì)吸收不良致使機體營養(yǎng)匱乏，而營養(yǎng)不良狀態(tài)又影響了腸道細胞的正常生長，形成惡性循環(huán)[4]。

3.2 鋅對腸道結構方面的屏障作用

鋅間接參與調(diào)節(jié)細胞的生長、分化等過程，對于維持細胞膜及細胞結構穩(wěn)定性有一定作用，缺鋅情況下無法進行細胞增殖[29]。腸道功能的正常發(fā)揮離不開腸道屏障，腸道屏障可阻止病原經(jīng)腸道侵襲人體。其中腸道的機械屏障需要鋅參與，鋅以細胞間的緊密連接方式來加強腸道屏障，降低細胞通透性。鋅穩(wěn)態(tài)失衡影響腸上皮細胞，可致腸道屏障破壞，進而影響腸道菌群；缺鋅會引起腸上皮細胞功能障礙引發(fā)腹瀉。補鋅可使腸道上皮細胞的凋亡減少、增殖增加[30]，維持腸道完整性，調(diào)節(jié)腸道菌群，減少腹瀉發(fā)生，改善免疫；同時防止腸道細菌轉(zhuǎn)移至淋巴結從而減少了細菌及其代謝產(chǎn)物進入體循環(huán)而誘發(fā)身體其他部位感染[16]。Purnasari等[31]通過大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，鋅可以增加腸黏膜厚度、絨毛高度，改善大鼠營養(yǎng)水平，增加下頜下腺中顆粒曲管細胞數(shù)量，而該細胞中含有的活性肽可促進上皮細胞有絲分裂、細胞增殖，可作用于小腸黏膜，調(diào)節(jié)其運動、分泌及局部血液循環(huán)等[32]。

3.3 鋅對腸道免疫的作用

鋅通過調(diào)節(jié)腸道lgA分泌而改善免疫[12]。營養(yǎng)不良、疾病等原因?qū)е律眢w缺鋅均會使促炎細胞因子水平增加，降低機體的免疫能力使感染風險增加。鋅離子參與調(diào)節(jié)免疫細胞內(nèi)信號通路，缺鋅會使免疫系統(tǒng)傳導信號受限，產(chǎn)生細胞因子受到影響。鋅缺乏引起淋巴細胞不足。自然殺傷細胞活性下降、單核細胞毒性增加，并對中性粒細胞、T細胞和B細胞的成熟及功能發(fā)揮產(chǎn)生不利影響，影響機體清除病原的能力[33-34]。

3.4 鋅對消化酶的影響

人體200種酶的合成需要鋅參與，鋅可作用于80多種酶的活化，鋅對人體的重要性在于它在酶代謝過程中的作用，人體內(nèi)多種酶的輔因子均有鋅，鋅參與構成部分酶的結構、使酶活化，調(diào)節(jié)各器官系統(tǒng)功能。酶活性受到鋅影響，體內(nèi)鋅含量不足，則消化相關的酶活性降低，胃腸吸收障礙[35]。大鼠鋅缺乏使食欲減退及體質(zhì)量下降，影響空腸黏膜刷狀緣肽酶活性下降而使消化道消化吸收蛋白質(zhì)的能力減弱[36]。浙江大學的一項大鼠實驗中，將處于生長期的大鼠分別予低鋅、足量鋅、高鋅喂養(yǎng)，各組比較發(fā)現(xiàn)低鋅組體質(zhì)量增加及攝食量均較少。在酶活性方面：乳糖酶、蔗糖酶、脂肪酶活性不受鋅水平的影響，麥芽糖酶活性與鋅水平有一定關系。缺鋅對蛋白酶、淀粉酶活性有抑制作用，蛋白酶和淀粉酶用于消化蛋白質(zhì)和碳水化合物，二者作為身體必需的營養(yǎng)物質(zhì)，其消化吸收不足則影響身體能量供應和生長發(fā)育[37]。

適量補充鋅對腸道微生物具有保護作用，從而維持正常腸道菌群的作用。然而，膳食中過量補充鋅會顯著增加了艱難梭菌毒素水平，加重梭狀芽孢桿菌感染，促進病原菌的生長繁殖，并使其活性增強、致病力增加，超過宿主蛋白的鋅結合能力，破壞機體的免疫機制，從而引發(fā)疾??；此外，鋅金屬味較重、口感欠佳，口服時易發(fā)生嘔吐；因此臨床上應盡可能滿足鋅的治療需求又不產(chǎn)生不良反應。研究發(fā)現(xiàn)，兒童日需2～5 mg的膳食補充劑量，對于6個月齡以上的腹瀉者相較于20 mg的治療劑量，5或10 mg劑量更佳，同樣可達到治療效果并降低的嘔吐不良反應的發(fā)生率[38]。故臨床上應嚴格控制鋅制劑的應用劑量、選擇合適的劑型，來減少對機體產(chǎn)生負面影響。