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有毒中藥飲片研究現(xiàn)狀及管理策略探討*

2022-02-03 03:18黨全偉劉淑鈺楊國營李學(xué)林王盼盼
中醫(yī)研究 2022年11期
關(guān)鍵詞:中藥飲片毒性藥品

黨全偉,劉淑鈺,孟 菲,馬 靜,楊國營,李學(xué)林,王盼盼

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000; 2.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046)

有毒中藥飲片是中藥的重要組成部分,臨床應(yīng)用歷史悠久[1]。近年來,大量臨床研究充分證實有毒中藥飲片治療癌癥、腫瘤、風濕等疾病療效較好[2-3],但使用中存在較高的安全風險。有毒中藥飲片作為中醫(yī)辨證論治、防病治病的特殊商品,其管理是當前現(xiàn)代化醫(yī)療體系管理的重要內(nèi)容[4]。有毒中藥飲片既不等同“毒性中藥”,也與普通中藥飲片有明顯差異。為了保障有毒中藥飲片規(guī)范使用,少數(shù)醫(yī)療機構(gòu)嘗試探索管理措施,在一定程度上改善了有毒中藥飲片不合理用藥問題[5]。同時,《中藥新藥質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[6]等文件的出臺也對含有毒性藥材的制劑管理做出規(guī)定,以促進臨床安全用藥。但目前針對有毒中藥飲片的定位依舊模糊,未能形成統(tǒng)一的管理辦法,管理內(nèi)容存在諸多缺失,亟需高效化、科學(xué)化管理方法的探索。本研究對有毒中藥飲片的管理現(xiàn)狀及特點進行了研究與分析,提出了參照現(xiàn)代高危藥品管理理念對有毒中藥飲片進行分級管理的方法,為有毒中藥飲片管理提供參考依據(jù)。

1 有毒中藥飲片的管理現(xiàn)狀

自古以來,有毒中藥飲片在治療各科疾病中療效顯著,但臨床應(yīng)用時常伴隨較高的用藥風險。《諸病源候論》記載:“凡藥云有毒及大毒者,皆能變亂,于人為害,亦能殺人?!盵7]因此,古人積累了豐富的識毒、用毒、減毒經(jīng)驗以保障有毒中藥飲片臨床應(yīng)用的有效性與安全性。隨著時代的發(fā)展,中醫(yī)、中藥分家,建立、完善中藥管理制度是社會精細化分工發(fā)展的結(jié)果,也是中藥學(xué)現(xiàn)代化發(fā)展的自我完善,可為規(guī)范臨床診療行為、促進中藥健康發(fā)展提供支撐。

從醫(yī)療機構(gòu)管理、使用有毒中藥飲片方面來說,目前國家層面仍缺乏明確的管理辦法。為了保障醫(yī)療機構(gòu)安全用藥、規(guī)范醫(yī)療行為,少數(shù)醫(yī)療機構(gòu)依據(jù)自身采購的有毒中藥飲片品種制定了醫(yī)院內(nèi)部的管理措施,包括編制分類管理目錄、周轉(zhuǎn)庫管理、設(shè)置防誤機制等,在一定程度上促進了有毒中藥飲片的規(guī)范應(yīng)用[8]。然而,多數(shù)醫(yī)院對有毒中藥飲片的管理處于缺失狀態(tài),存在較大的用藥安全隱患。基于對有毒中藥飲片的認識定位不清、概念交叉、分級不明,目前其管理方法主要存在以下問題:①貯存存放專屬區(qū)域缺失;②專用毒性分級警示色標管理標簽缺失;③專人、專柜、專鎖、專賬、專稱、專區(qū)管理缺失;④超劑量或配伍禁忌等用藥規(guī)則缺失;⑤調(diào)劑及用藥交代缺失,操作規(guī)范性有待進一步改善等。今后需圍繞有毒中藥應(yīng)用全流程開展精細化管理。

從制劑研發(fā)方面來說,已發(fā)布的文件中針對有毒中藥飲片的管理規(guī)定存在定位模糊問題。如:①《中藥新藥質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》指出:“處方中若含有毒性藥味時,應(yīng)結(jié)合毒理學(xué)研究結(jié)果合理分析內(nèi)源性毒性情況。”[9]該處中“毒性藥味”范圍模糊。②《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于對醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告(2018年第19號)》規(guī)定:“處方中含法定標準中標識有‘劇毒’ ‘大毒’及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有明確毒性的藥味,需報送資料項目……”[10]該處限定的管理品種類型為“劇毒”等藥味,而2020版《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)并未采用“劇毒”描述;同時,現(xiàn)代毒理學(xué)所采用的提取方法、給藥方法與給藥模型等的多元性導(dǎo)致目前對部分毒性藥味的認識可能存在較大爭議[11]。③《關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個藥品審評技術(shù)標準的通知》附件2《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》規(guī)定:“處方中含有分類為大毒藥材的口服制劑,有毒藥材……現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴重毒性的藥材(如馬兜鈴酸),申請改劑型或仿制,必須提供安全性研究資料?!盵12]該處限定的管理品種與《關(guān)于對醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》中所限定的品種既有交叉又有區(qū)分,同時對現(xiàn)代藥理學(xué)中毒性藥材研究的認識與定位也相對模糊。從上述管理規(guī)定可以看出,目前針對有毒中藥飲片存在認識不足、定位模糊與管理混亂等問題,故亟需制定科學(xué)、標準、統(tǒng)一的管理條例。

2 有毒中藥飲片的毒性研究現(xiàn)狀

2.1 有毒中藥飲片毒性客觀化與量化標準研究

古人對毒性的研究源于直接的臨床診療觀察,歷代本草專著中藥物的毒性記載可為當前臨床用藥提供警示性參考。目前,較多學(xué)者已開展毒性基礎(chǔ)研究,主要包括毒性質(zhì)量標志物研究、毒理基因組學(xué)研究、半數(shù)致死量法毒性分級、多項指標綜合分級法等[13-16],在一定程度上揭示了中藥毒性科學(xué)內(nèi)涵。然而,受中藥材自身復(fù)雜性、提取方法、給藥途徑等因素影響,現(xiàn)代研究結(jié)果難以與傳統(tǒng)毒性認識進行有效對接,不同方法所得結(jié)論存在偏差[11, 17]。因此需構(gòu)建一套統(tǒng)一的、客觀化與可量化的中藥毒性研究方法體系。

2.2 有毒中藥飲片生品與炮制品的毒性變化研究

對于有毒中藥飲片,古人積累了豐富的炮制經(jīng)驗以達減毒增效目的。炮制前后,飲片的物質(zhì)基礎(chǔ)種類及含量會發(fā)生變化。如:《中國藥典》2020版記載川楝子有小毒[18],而現(xiàn)代研究表明川楝子毒性物質(zhì)基礎(chǔ)為川楝素,炮制后川楝素的腸吸收動力學(xué)發(fā)生改變,對肝腎的影響減弱,毒性降低[19-20]。但是,目前《中國藥典》及各省《炮制規(guī)范》中針對有毒中藥飲片生品與炮制品的毒性描述均為“有小毒”,不能精準反映炮制品毒性信息,故需對中藥炮制品“炮制方法—用法與用量—物質(zhì)基礎(chǔ)—生物效應(yīng)—毒性分級”的內(nèi)在規(guī)律進行系統(tǒng)研究,明確不同炮制品種的毒性分級,從而為制定有毒中藥品種目錄提供科學(xué)依據(jù)。

2.3 現(xiàn)代研究新發(fā)現(xiàn)的中藥飲片毒性與品種

古人受技術(shù)水平、臨床實踐和研究思維的限制,對藥物的毒性認識存在一定的不足。隨著中藥的廣泛應(yīng)用和現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展,研究者對中藥品種毒性的認識逐步擴展。一方面體現(xiàn)在原先不作為有毒中藥的品種經(jīng)現(xiàn)代研究證實具有致毒作用,如馬兜鈴、何首烏、補骨脂等;另一方面體現(xiàn)在原先作為有毒中藥的品種難以基于現(xiàn)代研究有效證實其具有致毒作用,如貫眾在藥用范圍內(nèi)未觀察到明顯毒性作用,其毒性物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制尚不明確[21]。因此,需要基于傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論開展中藥“毒性分級—毒性特征—用毒—防毒—解毒”系統(tǒng)研究[22],從而為有毒中藥飲片的納入提供基礎(chǔ)支撐。

3 有毒中藥飲片的概念與分級

依據(jù)古人用藥經(jīng)驗和現(xiàn)代藥物毒性研究結(jié)果可知,有毒中藥飲片不僅區(qū)別于“毒性中藥”,而且與普通中藥飲片的臨床作用特征有明顯差異。通過檢索關(guān)鍵詞“毒性中藥”“有毒中藥飲片”可發(fā)現(xiàn),目前這兩者的概念模糊,品種區(qū)分混亂、名詞術(shù)語使用不規(guī)范[23-25]。國務(wù)院于1988年發(fā)布的《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》(國務(wù)院令第23號)中明確指出:“毒性中藥”包括28種毒性中藥品種;毒性藥品的定義為毒性劇烈、治療劑量與中毒劑量相近,使用不當會致人中毒或死亡的藥品[26]。在臨床實際管理中已將毒性中藥按照特殊藥品進行管理??梢?,毒性中藥概念、定位、管理辦法已經(jīng)明確,但是,有關(guān)有毒中藥飲片的概念、定位及管理辦法等問題亟待解決。

在對有毒中藥飲片文獻研究的基礎(chǔ)之上,本研究采用面向相關(guān)醫(yī)院征集專家的方式成立專家組成員,由全國28家大型中醫(yī)醫(yī)療機構(gòu)組成的專家成員對有毒中藥飲片的概念進行深入研究與論證,最終確定有毒中藥飲片的定義是在正常用法、用量情況下,容易對患者機體造成不同程度傷害或死亡的中藥飲片;并將其毒性分級分為有大毒、有毒和有小毒,品種涵蓋范圍主要包括除《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中涵蓋的毒性中藥品種外、《中國藥典》及各省中藥飲片炮制規(guī)范等中收載的標示有毒性的中藥飲片。

針對有毒中藥飲片品種的篩選,本研究主要涵蓋《臨床中藥學(xué)》、醫(yī)保目錄及全國28家大型中醫(yī)醫(yī)療機構(gòu)藥品采購目錄中的中藥飲片品種。若中藥品種在14家以上中醫(yī)醫(yī)療機構(gòu)中均有使用則納入臨床常用有毒中藥飲片品種范圍[27]。此外,也將2020版《中國藥典》中收載的除“毒性中藥”以外標注有毒性的中藥飲片納入有毒中藥飲片范圍,最終共篩選得到88種有毒中藥飲片,其中有大毒3種,有毒48種,有小毒37種,見表1。

表1 有毒中藥飲片品種及分級一覽表

4 有毒中藥飲片的管理策略探討

根據(jù)有毒中藥飲片的特征和既往的應(yīng)用經(jīng)驗可知,較普通中藥飲片而言,有毒中藥飲片的用藥風險較高,其特點與當前的高危藥品相似,因其毒性大小不同,可借鑒高警示藥品“金字塔式”管理模式來制定管理策略。高警示藥品的定義最初由美國醫(yī)療安全協(xié)會提出,指如若使用不當會對患者造成嚴重傷害或死亡的藥物[28]。我國專家組在此基礎(chǔ)上采用德爾菲法制定了《高危藥品分級管理策略及推薦目錄》[29],有效提高了臨床對高危藥品使用的安全性?;诖耍槍τ卸局兴庯嬈墓芾砜山梃b高危藥品分級管理策略,采用ABC三級進行分級管理,管理分類與范圍如下。A級:有毒中藥飲片管理的第一層(最高級別),“有大毒”中藥飲片危險系數(shù)高,可能對患者身體造成嚴重傷害或死亡,按照A級進行管理。B級:有毒中藥飲片管理的第二層,“有毒”中藥飲片危險系數(shù)低于A級,可能對患者身體造成中度傷害,按照B級進行管理。C級:有毒中藥飲片管理的第三層,“有小毒”中藥飲片危險系數(shù)最低,可能對患者身體造成輕度的傷害,按照C級進行管理。

在確立對有毒中藥飲片進行分級管理基礎(chǔ)上,參考《醫(yī)院中藥飲片管理規(guī)范》[30]、《中藥飲片臨床應(yīng)用規(guī)范》[31]、《中國高警示藥品臨床使用與管理專家共識(2017)》[32]中的諸如對人員要求、采購、驗收、儲存、調(diào)劑、審核、應(yīng)用、標識、信息反饋與培訓(xùn)考核等基本管理規(guī)定,制定能夠體現(xiàn)有毒中藥飲片安全性的特殊管理措施。(1)A級有毒中藥飲片管理措施:①應(yīng)有專用藥柜或?qū)^(qū)貯存,藥品儲存處有明顯專用標識。②藥師調(diào)劑A級有毒中藥飲片單劑質(zhì)量誤差應(yīng)當在±2%以內(nèi),每劑藥總量的誤差在±5%以內(nèi);在藥品內(nèi)包裝上進行毒性標識;處方雙人復(fù)核,藥品核發(fā)人、領(lǐng)用人在專用領(lǐng)藥單上簽字后發(fā)藥。③醫(yī)師開具A級有毒中藥飲片,應(yīng)嚴格遵照《中國藥典》及各省市中藥飲片炮制規(guī)范相關(guān)飲片下的給藥途徑和給藥劑量。如病情確需超給藥途徑和超給藥劑量使用,醫(yī)師應(yīng)雙簽字確認。④藥師和護士核發(fā)A級有毒中藥飲片應(yīng)進行專門的用藥交代。(2)B級有毒中藥飲片管理措施:①藥庫、藥房等藥品儲存處有明顯專用標識。②藥師調(diào)劑B級有毒中藥飲片單劑質(zhì)量誤差應(yīng)當在±2%以內(nèi),每劑藥總量的誤差在±5%以內(nèi);在藥品內(nèi)包裝上進行毒性標識;處方雙人復(fù)核后發(fā)藥。③醫(yī)師開具B級有毒中藥飲片,應(yīng)嚴格遵照《中國藥典》及各省市中藥飲片炮制規(guī)范相關(guān)飲片下的給藥途徑和給藥劑量。如病情確需超給藥途徑和超給藥劑量使用,醫(yī)師應(yīng)雙簽字確認。④藥師和護士核發(fā)C級有毒中藥飲片應(yīng)進行專門的用藥交代。(3)C級有毒中藥飲片管理措施:①藥庫、藥房等藥品儲存處有明顯專用標識。②醫(yī)師開具C級有毒中藥飲片,應(yīng)嚴格遵照《中國藥典》及各省市中藥飲片炮制規(guī)范相關(guān)飲片下的給藥途徑和給藥劑量。如病情確需超給藥途徑和超給藥劑量使用,醫(yī)師應(yīng)雙簽字確認。③藥師和護士核發(fā)C級有毒中藥飲片應(yīng)進行專門的用藥交代。

5 小 結(jié)

有毒中藥飲片管理辦法的提出對于促進中藥臨床安全用藥意義重大。本文基于有毒中藥飲片特點,在對管理現(xiàn)狀與研究現(xiàn)狀分析的基礎(chǔ)上提出ABC三級管理方法,為促進其規(guī)范管理提供依據(jù)。今后還需進一步圍繞標識設(shè)計、管理條例、檢查與考核、應(yīng)急方案、目錄調(diào)整等內(nèi)容進一步開展研究,加強有毒中藥安全風險防控體系與信息化建設(shè),并在臨床實踐中不斷創(chuàng)新管理辦法。在此過程中,科學(xué)研究是分級管理方法的重要前提和支撐,當前有毒中藥飲片的毒性研究較為薄弱,毒性認識仍局限于古人的經(jīng)驗總結(jié),需要借助現(xiàn)代藥物分析技術(shù)手段,明確有毒中藥飲片的毒性特征,以及不同炮制品的毒性分級、毒性成分含量、適用人群、配伍禁忌、安全使用范圍等,并針對新發(fā)現(xiàn)的具有肝、腎毒性潛在風險的中藥飲片品種進一步開展“綜合征—物質(zhì)基礎(chǔ)—毒性—有效性”系統(tǒng)研究[33],以便為完善和修改管理辦法、制定品種目錄修訂原則提供重要依據(jù)。

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