張 寧，王新陸，王永霞

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

心力衰竭(簡稱心衰)是由各種疾病導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)或功能異常出現(xiàn)心室充盈和(或)射血功能受損，心排血量不能滿足機(jī)體組織代謝需要，以肺循環(huán)和(或)體循環(huán)淤血，組織、器官血液灌注不足為臨床表現(xiàn)的一組綜合征，是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死亡原因，是心血管領(lǐng)域的兩大挑戰(zhàn)之一，也是世界性公共衛(wèi)生難題[1]。在我國，心衰患病率呈持續(xù)升高趨勢[2]。隨著年齡的增長，心衰患病率迅速增加，80歲以上人群的患病率高達(dá)20%以上[3]。葶藶大棗瀉肺湯出自《金匱要略》，被廣泛用于心衰的治療，療效確切。本文就葶藶大棗瀉肺湯的組方、臨床療效、組分藥理及作用機(jī)制等方面，深入探討該方治療心衰的理論與應(yīng)用，為探討其干預(yù)心衰的作用機(jī)制、拓寬治療心衰的路徑等提供新思路。

1 理論探討

心衰的臨床表現(xiàn)包括體液潴留，乏力，呼吸困難如端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難等。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心衰的發(fā)生多由外邪入侵、先天不足、情志所傷、飲食偏嗜、年老體衰等因素所致，久之影響及心，心氣衰弱，血?dú)獠恍校?瘀水互結(jié)， 損及心陰、心陽，氣血衰敗， 發(fā)展為心衰之病[4]。

葶藶大棗瀉肺湯出自張仲景《金匱要略》，其中有“支飲不得息，葶藶大棗瀉肺湯主之”“肺癰，喘不得臥，葶藶大棗瀉肺湯主之”的記載。方中包含葶藶子五錢、大棗五錢(原文：葶藶子熬令色黃，搗丸如彈子大，大棗十二枚)，起瀉肺行水、下氣平喘之功效，治療痰水壅實(shí)之咳喘胸滿。心衰屬中醫(yī)學(xué)“支飲”范疇，其臨床表現(xiàn)與支飲中的呼吸困難、體液潴留引起的水腫癥狀一致?！督饏T要略》曰：“咳逆倚息，短氣不得臥，其形如腫，謂之支飲?！睔鉃檠畮洠臍馑ソ?，血行無以推動，循環(huán)遲滯，即西醫(yī)學(xué)中的血液循環(huán)受阻，發(fā)為肢體水腫；血行緩慢，水停于心肺，氣機(jī)上逆而咳喘短氣，端坐呼吸。

葶藶子最早記錄于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其味辛、苦，歸肺、膀胱經(jīng)，有瀉肺降氣、祛痰平喘、利水消腫之功效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》[5]言葶藶子有“主癥瘕積聚，結(jié)氣，飲食，寒熱，破堅(jiān)逐邪，通利水道”之功效?！侗静萸笳妗穂6]云其“辛苦大寒，性急不減硝黃。大瀉肺中水氣，膹急下行膀胱。故凡積聚癥結(jié)，伏留熱氣，水腫痰壅，嗽喘，經(jīng)閉、便塞至極等證，諸證皆就水氣停肺而言，無不當(dāng)用此調(diào)……”葶藶子苦瀉辛散，通調(diào)水道，引水下行，專瀉肺之實(shí)而下氣定喘，尤瀉肺中水飲及痰水，利水使其下走膀胱，使積聚之水從膀胱出，可治肺壅上氣、咳嗽喘急、胸腹水腫等。大棗甘溫，歸脾、胃、心經(jīng)，益氣養(yǎng)血，與苦寒性猛之葶藶子同用，既可緩葶藶子峻烈之性，又可固護(hù)胃氣，使積聚之實(shí)去而不傷正，如《千金方衍義》曰：“葶藶破水瀉肺，大棗護(hù)脾通津，乃瀉肺而不傷脾之法，保全母氣以為向后復(fù)長肺葉之根本?！?/p>

2 臨床療效研究

葶藶大棗瀉肺湯加減能改善心衰患者心功能分級和血?dú)馑絒7]，降低患者的C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6及微量尿白蛋白水平[8]。王琳[9]、陳曦[10]研究表明，葶藶大棗瀉肺湯加減可降低心衰患者的腦鈉肽(BNP)水平，改善患者的長期預(yù)后，提高臨床療效及患者的生活質(zhì)量。

2.1 慢性心力衰竭

葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合其他中藥或西藥在治療寒、痰、氣虛、血瘀、水停之心衰有顯著療效。葶藶大棗瀉肺湯在縮短住院時(shí)間、提高運(yùn)動耐力、改善預(yù)后、減少復(fù)發(fā)、增強(qiáng)臨床療效、減輕西藥副反應(yīng)等方面療效確切。

葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合其他中藥在慢性心力衰竭療效改善方面優(yōu)于西藥組。李永剛等[11]觀察小青龍湯合葶藶大棗瀉肺湯治療慢性心力衰竭寒痰阻肺證，發(fā)現(xiàn)服用小青龍湯合葶藶大棗瀉肺湯后，患者的心悸、咳喘、尿少、浮腫、咳痰癥狀評分及左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑低于常規(guī)西醫(yī)治療組，射血分?jǐn)?shù)高于西醫(yī)治療組，提示小青龍湯合葶藶大棗瀉肺湯可有效改善慢性心力衰竭寒痰阻肺證患者的心臟功能。張潔等[12]用補(bǔ)陽還五湯合葶藶大棗瀉肺湯加減治療慢性心功能不全氣虛血瘀飲停證，治療1周后發(fā)現(xiàn)，患者的血清BNP含量、中醫(yī)證候積分低于單純西醫(yī)治療組，且BNP的下降幅度較大，認(rèn)為葶藶大棗瀉肺湯加減可以促進(jìn)心衰患者心肌損傷修復(fù)，提高其生活質(zhì)量。趙巧雅等[13]觀察參蛭通心膠囊合葶藶大棗瀉肺湯治療氣虛血瘀、陽虛水泛型心衰，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證候積分、左心射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、6 min步行試驗(yàn)、心功能分級等各項(xiàng)指標(biāo)均明顯優(yōu)于西醫(yī)組。

葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合西藥治療心衰效果優(yōu)于單純西藥治療組。加味葶藶大棗瀉肺湯是在葶藶大棗瀉肺湯的基礎(chǔ)上增加炙麻黃、半夏、瓜蔞3味中藥。石青等[14]觀察患者在西藥治療基礎(chǔ)上服用加味葶藶大棗瀉肺湯治療痰濁阻肺型心衰的臨床療效，發(fā)現(xiàn)服用加味葶藶大棗瀉肺湯組的治愈率及咯痰、腹脹、腹水、頸靜脈怒張改善明顯，優(yōu)于單純西醫(yī)治療組，且患者的PaO2、PaCO2指標(biāo)均較西醫(yī)組有明顯改善。王曉等[15]運(yùn)用苓桂術(shù)甘湯合葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療痰飲阻肺型心衰，結(jié)果顯示，加服中藥組可降低患者BNP水平，增強(qiáng)左心室射血能力，明顯緩解慢性心衰患者的臨床癥狀。陳躍飛等[16]在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上予加味葶藶大棗桑白皮湯治療心衰血瘀水停證，結(jié)果顯示，加服加味葶藶大棗桑白皮湯能夠提高心衰的近期治愈率及總有效率，降低肺動脈平均壓，縮小左心室舒張末期內(nèi)徑，提高射血分?jǐn)?shù)(EF)和心搏出量(FV)值，改善血流動力學(xué)指標(biāo)，增強(qiáng)心臟收縮功能，改善患者右心衰竭及全心衰竭的癥狀體征。對慢性心力衰竭陽虛水泛證患者進(jìn)行辨證論治，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上配合真武湯合葶藶大棗瀉肺湯治療，可提高中醫(yī)證候療效、LVEF水平，并降低NT-proBNP水平，改善患者的心臟功能及臨床癥狀，提高生活質(zhì)量[17]。

2.2 急性心衰

CA125在一定程度上可反映心衰的嚴(yán)重程度及預(yù)后。張和針等[18]研究真武湯合葶藶大棗瀉肺湯顆粒治療陽虛水泛型急性心衰的臨床療效，治療1周后，患者的CA125、NT-proBNP指標(biāo)均較治療前顯著降低，LVEF水平較前明顯升高，有效率及心功能優(yōu)于西醫(yī)治療組，且不良反應(yīng)率較低，提示真武湯合葶藶大棗瀉肺湯可以降低CA125的表達(dá)，能有效改善陽虛水泛型急性心衰患者的心功能及臨床癥狀，不良反應(yīng)少，安全性高。陳金秋等[19]觀察真武湯合葶藶大棗瀉肺湯輔助治療陽虛水泛型急性左心衰的臨床療效，并運(yùn)用《明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表》對患者的生活質(zhì)量進(jìn)行隨訪評價(jià)，研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)真武湯合葶藶大棗瀉肺湯組的有效率及生活質(zhì)量評分均高于西醫(yī)治療組，表明真武湯合葶藶大棗瀉肺湯可提高急性心衰患者的臨床療效及生活質(zhì)量。

2.3 肺源性心臟病

肺源性心臟病(簡稱肺心病)是由支氣管—肺組織或肺動脈血管病變導(dǎo)致肺動脈高壓所引起的心臟病，經(jīng)久不愈，反復(fù)發(fā)作，最終導(dǎo)致心衰。張志輝等[20]應(yīng)用葶藶大棗瀉肺湯治療肺心病急性發(fā)作期，發(fā)現(xiàn)服用葶藶大棗瀉肺湯的患者的血?dú)夥治?、血液流變學(xué)指標(biāo)，以及水腫、氣促等臨床癥狀均優(yōu)于西醫(yī)治療組，且未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副反應(yīng)。王昆[21]應(yīng)用葶藶大棗瀉肺湯合三子養(yǎng)親湯治療肺心病，發(fā)現(xiàn)較單純西醫(yī)常規(guī)治療組，中醫(yī)組患者各項(xiàng)臨床癥狀改善時(shí)間更短，且患者PaO2及PaCO2值改善較為明顯?？梢?，葶藶大棗瀉肺湯合三子養(yǎng)親湯治療肺心病，能較快改善患者的各項(xiàng)臨床癥狀，縮短治療進(jìn)程。

3 葶藶大棗瀉肺湯組分治療心衰的作用機(jī)制探索

目前，廣大醫(yī)家對葶藶子的研究較多?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，葶藶子具有強(qiáng)心、利尿、拮抗腎素-血管緊張素系統(tǒng) (RAS) 、抑制心室重構(gòu)等作用，其作用機(jī)制可能與抑制腎小管對Na+、Cl-和水的重吸收，促進(jìn)Na+、Cl-和水的排出相關(guān)[22]。有研究報(bào)道,葶藶子水提取物能增加犬的左心室心肌收縮性和泵血功能，增加冠脈流量，且對心率、動靜脈氧分壓及動靜脈氧溶解度無明顯影響，說明葶藶子水提物具有明顯強(qiáng)心和增加冠脈血流量作用，且不增加心肌耗氧量[23]。

高分辨質(zhì)譜技術(shù)是臨床鑒定分析化合物的常用方法。有研究[24]基于高分辨質(zhì)譜技術(shù)，從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)角度分析葶藶大棗瀉肺湯的作用機(jī)制，驗(yàn)證分析得到18種成分，如山柰酚-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、異鼠李素-7-O-β-龍膽雙糖苷、異鼠李素-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷等，其水解產(chǎn)物可對心衰產(chǎn)生一定的治療作用；槲皮素不僅可以作用于巨噬細(xì)胞，減少炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，而且可以通過減少氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)，抑制MAPK 信號通路的激活，抑制心肌纖維化，從而達(dá)到保護(hù)心臟的作用[25-26]，還可以改善心肌損傷，改善內(nèi)皮細(xì)胞及心臟功能[27-28]；山柰酚具有抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗氧化、保護(hù)細(xì)胞內(nèi)皮的作用，且可抗心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化及抗心肌細(xì)胞凋亡[29-31]；異鼠李素可保護(hù)血管內(nèi)皮，抗動脈粥樣硬化，抗心肌缺血及抑制心肌纖維化[32]。

4 作用機(jī)制探索

葶藶大棗瀉肺湯是中醫(yī)治療心衰的經(jīng)典方劑，臨床運(yùn)用靈活且療效明確，但目前其瀉肺行水、下氣平喘作用的機(jī)制仍不明確。近年來，研究人員基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探索葶藶大棗瀉肺湯干預(yù)心衰的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其干預(yù)心衰的多成分、多靶點(diǎn)、多通路等特點(diǎn)[33]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，葶藶大棗瀉肺湯抗心衰的機(jī)制主要涉及絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(AKT)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、晚期糖基化終末產(chǎn)物-糖基化終末產(chǎn)物受體(AGE-RAGE)等信號通路[24，33-34]。

MAPK信號通路[24]是從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)部的重要傳遞者，其異常激活與心肌肥厚等多種心臟疾病相關(guān)。MAPK通路中的p38 MAPK信號通道是引起眾多心肌纖維化因素的共同通路，與心室重構(gòu)關(guān)系極為密切，可誘導(dǎo)心肌蛋白合成，切斷p38 MAPK通路，抑制心肌肥大和增厚，改善心臟功能[24]。南葶藶子提取液可減輕心肌缺血/再灌注大鼠心肌自噬，保護(hù)心肌，減少損傷[35]。

HIF-1[36]是普遍存在于哺乳動物細(xì)胞內(nèi)維持機(jī)體氧穩(wěn)態(tài)的重要轉(zhuǎn)錄因子，在心衰情況下可被激活，可調(diào)節(jié)血氧利用、血管生成及組織重塑等過程[37]，在負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚的形成和重構(gòu)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[38]。葶藶大棗瀉肺湯加減可下調(diào)HIF-1α的表達(dá)[39]，改善心室重構(gòu)，從而改善心衰患者的臨床癥狀。

Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖、凋亡等一系列生物反應(yīng)[40]，可通過調(diào)控炎癥細(xì)胞活化，加強(qiáng)表達(dá)促心機(jī)細(xì)胞重構(gòu)及纖維化，從而加重心衰病情[41]。mTOR是一種保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，抑制mTOR信號通路，提高自噬水平，可減緩心肌肥厚進(jìn)程，縮小心肌梗死面積，延緩心衰進(jìn)展，改善心臟功能[42]。楊明等[43]研究南葶藶子水提液對心衰大鼠心室重構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)南葶藶子水提液組的Akt及mTOR蛋白表達(dá)上調(diào)，凋亡蛋白caspases-3表達(dá)下調(diào)，說明其可通過Akt及mTOR通路抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善心衰大鼠的心室重構(gòu)。KEGG通路富集結(jié)果提示，葶藶大棗瀉肺湯治療心衰與糖基化終產(chǎn)物及其受體(AGE-RAGE)通路有關(guān)[33]，AGE-RAGE可促進(jìn)炎性反應(yīng)，增厚血管壁，引起管腔狹窄，使血管彈性下降，且可促進(jìn)血管收縮和血管局部血栓的形成[44]。

5 小 結(jié)

心室重塑是心衰發(fā)生及發(fā)展的基本病理機(jī)制。交感神經(jīng)的過度興奮、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活及炎癥所導(dǎo)致的心肌損傷與壞死等均可加重心肌損傷，并使心功能惡化，加速心室重塑的進(jìn)程[45]。上述研究結(jié)果顯示，葶藶大棗瀉肺湯可通過調(diào)控炎癥因子表達(dá)、調(diào)節(jié)能量代謝、抑制細(xì)胞凋亡等途徑來抑制心衰的心室重構(gòu)進(jìn)程。

本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜共同為病是心衰的中醫(yī)證候特征。前期文獻(xiàn)挖掘表明，心衰的標(biāo)實(shí)以水、瘀多見，葶藶大棗瀉肺湯加減的臨床相關(guān)運(yùn)用可以標(biāo)本兼治，治療本虛標(biāo)實(shí)之心衰臨證療效良好。心衰病機(jī)復(fù)雜，證候多樣，病情多變，葶藶大棗瀉肺湯治療心衰的作用靶點(diǎn)及干預(yù)機(jī)制是否與證候相關(guān)仍需進(jìn)一步探索，且目前研究發(fā)現(xiàn)的干預(yù)心衰通路尚未得到證實(shí)，但其多通路共同干預(yù)的特點(diǎn)及各通路間的聯(lián)合作用，為我們探索其作用機(jī)制提供了思路。

中藥治療心衰具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)，葶藶大棗瀉肺湯可以通過多靶點(diǎn)、多信號通路來發(fā)揮抗心衰的作用。從多通路及通路間的聯(lián)合作用角度出發(fā)，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與代謝組學(xué)技術(shù)，開展動物與臨床試驗(yàn)，深度研究不同證候下葶藶大棗瀉肺湯干預(yù)心衰的作用靶點(diǎn)及機(jī)制，不僅是對心衰的深入認(rèn)知，還為葶藶大棗瀉肺湯乃至經(jīng)方、復(fù)方等中藥方劑精準(zhǔn)治療疾病提供了更加充分的理論與臨床依據(jù)。