陶 培 王 艷 王毓杰※ 馬家驊 陳 永

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)民族醫(yī)藥學(xué)院，四川 成都 611137；2.西南科技大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院，四川 綿陽 621010）

藏醫(yī)藥是我國民族醫(yī)藥的重要組成部分，也是世界四大傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)之一，在治療心血管疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、高原病方面具有獨(dú)特的藥物和治法。例如，采用放血療法治療痛風(fēng)等體質(zhì)壯實(shí)者的熱性疾病，運(yùn)用五味甘露藥浴法治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，七十味珍珠丸治療中風(fēng)、半身不遂等心血管疾病都取得了顯著的療效。隨著國家和地方政府的重視和支持，藏醫(yī)藥的惠及面和需求量逐步增大。但同時(shí)也暴露出一些問題：在基礎(chǔ)研究方面，對(duì)某些療效確切的特色療法的科學(xué)性闡釋不夠，致使其不能被更多的患者所接受；在應(yīng)用研究方面，許多藏藥制劑工藝仍沿用傳統(tǒng)，缺乏現(xiàn)代劑型的開發(fā)，質(zhì)控指標(biāo)缺乏定量化，主觀性較強(qiáng)，無法適應(yīng)藏藥現(xiàn)代化進(jìn)程。

1 傳統(tǒng)藏藥的制劑工藝落后、質(zhì)控指標(biāo)缺乏

有學(xué)者以我國藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的藏藥制劑為對(duì)象，對(duì)藏藥制劑的常見劑型進(jìn)行了分析[1]，發(fā)現(xiàn)2015 年版《中國藥典》《部頒標(biāo)準(zhǔn)·藏藥分冊(cè)》和《六省區(qū)藏藥標(biāo)準(zhǔn)》共收載458 種藏藥制劑，其中以散、丸劑居多（見圖1），占比高達(dá)49.56%和48.03%。其中，《部頒標(biāo)準(zhǔn)·藏藥分冊(cè)》收載單味藏藥136 種、藏藥制劑200 種[2]，只有2.9%（4 種）的單味藏藥和21%（42 種）的藏藥制劑有薄層色譜鑒別，僅有烈香杜鵑1 個(gè)品種進(jìn)行了含量測(cè)定（見圖2）。

圖1 我國藥品標(biāo)準(zhǔn)收載藏藥制劑劑型分析

圖2 藏藥、藏藥制劑質(zhì)量控制情況表

由此可見，傳統(tǒng)藏藥的劑型多以散劑、丸劑為主，質(zhì)量控制方法仍然停留在顯微鑒別和理化鑒別的層面，缺乏中藥制劑質(zhì)量控制常用的薄層色譜鑒別和指標(biāo)成分的含量測(cè)定，質(zhì)量控制手段比較薄弱，導(dǎo)致不同地區(qū)生產(chǎn)的藏成藥質(zhì)量參差不齊，無法保證藥效的穩(wěn)定。因此，對(duì)于傳統(tǒng)藏藥制劑而言，規(guī)范生產(chǎn)工藝（工藝參數(shù)定量化），增加質(zhì)控指標(biāo)，是保證臨床療效的關(guān)鍵。

2 現(xiàn)代藏藥制劑發(fā)展的人才需求

獨(dú)一味[Lamiophhmis rotata（Benth.）Kudo]為唇形科獨(dú)一味屬植物，藏藥名“大巴”“達(dá)巴巴”[3]，收載于《月王藥診》《四部醫(yī)典》[4]，具有較好的止血、止痛作用。研發(fā)人員以藏醫(yī)傳統(tǒng)理論為基礎(chǔ)，采用現(xiàn)代制藥技術(shù)，開發(fā)出獨(dú)一味膠囊、分散片、滴丸、軟膠囊等現(xiàn)代劑型[5，6]，滿足了不同患者的需求，止血、止痛療效較好。獨(dú)一味膠囊和獨(dú)一味片已被2015 年版《中國藥典》收載，其質(zhì)量控制方法包括薄層色譜鑒別、紫外分光光度法測(cè)定總黃酮的含量，高效液相色譜法測(cè)定指標(biāo)成分山梔苷甲酯和8-O-乙酰山梔苷甲酯的含量，2018 年獨(dú)一味膠囊（片）入選《國家基本藥物目錄》。在全國止血鎮(zhèn)痛類中成藥中，“獨(dú)一味膠囊”銷量?jī)H次于云南白藥，位居第二位，市場(chǎng)份額占比達(dá)到了23.37%[7]。

又如，藏醫(yī)采用放血療法治療多血癥（高原紅細(xì)胞增多癥），療效確切。患者放血前3～5 天需要服用三果湯散，藏醫(yī)理論認(rèn)為三果湯散能夠使“病血”與正常血液分離，確保放血時(shí)放出來的都是“病血”[8]?，F(xiàn)代研究表明三果湯散治療溫病以及抗疲勞有較好的療效，在此基礎(chǔ)上開發(fā)出三果湯散的保健品—三勒漿口服液，具有抗缺氧、抗疲勞作用，深受學(xué)生等腦力勞動(dòng)者的好評(píng)[9-11]。

獨(dú)一味系列制劑和三勒漿口服液都是源于藏醫(yī)理論和傳統(tǒng)藏藥開發(fā)出的現(xiàn)代藏藥產(chǎn)品，其制劑工藝和質(zhì)控指標(biāo)都符合穩(wěn)定可控的要求。因此，對(duì)于現(xiàn)代藏藥企業(yè)而言，既能繼承傳統(tǒng)，又能夠熟練運(yùn)用現(xiàn)代技術(shù)手段并具有創(chuàng)新思想的專業(yè)人才，是藏醫(yī)藥行業(yè)對(duì)人才的迫切需求[12]。

3 選擇藏藥制劑分析作為課程改革試點(diǎn)的原因

藏藥制劑的質(zhì)量?jī)?yōu)劣直接影響到臨床用藥的安全性和有效性，與藏醫(yī)院、藏藥企業(yè)的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益密切相關(guān)。藏藥制劑分析是一門實(shí)踐性很強(qiáng)的課程，在本科三年級(jí)開設(shè)，涉及原料藥的鑒別、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究、有害物質(zhì)檢查、制劑通則檢查等多個(gè)環(huán)節(jié)。要求學(xué)生能夠熟練、綜合地運(yùn)用之前已學(xué)習(xí)的無機(jī)化學(xué)、分析化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、藏藥化學(xué)、藏藥鑒定學(xué)、藥劑學(xué)、藏藥炮制學(xué)等專業(yè)課程的知識(shí)。

例如，藏藥制劑的鑒別，是根據(jù)原料藥的組織學(xué)特征、生物學(xué)特征及所含化學(xué)成分的理化性質(zhì)，通過性狀鑒別、顯微鑒別、理化鑒別和薄層鑒別對(duì)制劑的真?zhèn)芜M(jìn)行判斷，是藏藥制劑質(zhì)量檢驗(yàn)工作的首要內(nèi)容，涉及藏藥鑒定學(xué)、藥用植物學(xué)、藏藥化學(xué)等課程內(nèi)容。又如，藏藥制劑的檢查，如水分、灰分、農(nóng)藥殘留、黃曲霉素、裝量差異等指標(biāo)，其檢驗(yàn)結(jié)果可用于評(píng)價(jià)藥品臨床使用的安全性和制劑的穩(wěn)定性，涉及藥劑學(xué)、分析化學(xué)、無機(jī)化學(xué)等課程內(nèi)容。

同時(shí)，隨著藏藥現(xiàn)代化進(jìn)程的加快，越來越多的藏成藥由傳統(tǒng)的丸劑、散劑向片劑、顆粒劑、膠囊劑、微囊等現(xiàn)代劑型轉(zhuǎn)化，質(zhì)量控制方法也不能僅停留在性狀鑒別、理化鑒別等水平，學(xué)生需要掌握更多的現(xiàn)代藥品分析方法和儀器操作方法，才能滿足企業(yè)對(duì)人才的需求。因此，藏藥制劑分析這門課程能夠充分考察學(xué)生的專業(yè)知識(shí)儲(chǔ)備量，培養(yǎng)學(xué)生分析問題、解決問題的實(shí)戰(zhàn)能力。學(xué)生學(xué)習(xí)好這門課程，能夠勝任藏醫(yī)院、藏藥企業(yè)多種崗位的需求，實(shí)現(xiàn)從學(xué)校到工作單位的從容過渡。

4 專題實(shí)驗(yàn)課實(shí)例-紅景天片的制備和質(zhì)量分析

紅景天為常用藏藥，來源于景天科紅景天屬植物大花紅景天[Rhodiola crenulata（Hook.f.et.Thoms.）H.ohba]的干燥根及根莖，始載于《四部醫(yī)典》，藏藥名“索羅瑪寶”，具有活血、清肺的功效，用于治療臘毒證（高原反應(yīng)）引起的惡心，嘔吐，嘴唇和手心發(fā)紫，胸悶乏力[13]。藥理學(xué)研究表明紅景天具有抗缺氧、抗疲勞等作用，其活性成分為紅景天苷、酪醇及黃酮類成分[14，15]。西藏諾迪康藥業(yè)和西藏藏藥集團(tuán)股份有限公司生成的諾迪康膠囊、紅景天口服液等多種治療高原病的制劑中均含有紅景天，因此紅景天是藏藥制劑中很具有代表性的一味藥材?；谏鲜龇治觯緢F(tuán)隊(duì)以紅景天片的制備和質(zhì)量分析為案例，開展綜合性實(shí)驗(yàn)，讓學(xué)生真實(shí)體驗(yàn)完整的制劑生產(chǎn)和分析的全過程，紅景天片是怎么從原生藥材變成片劑，又是采用怎樣的分析方法來控制紅景天片的質(zhì)量。

4.1 紅景天片的制備 首先，引導(dǎo)學(xué)生查閱文獻(xiàn)，整理出紅景天所含的有效成分及發(fā)揮藥效的作用機(jī)制，結(jié)合《藥劑學(xué)》片劑章節(jié)相關(guān)內(nèi)容擬定生產(chǎn)工藝流程（見圖3）。

圖3 片劑制備的一般工藝流程圖

在藥前處理環(huán)節(jié)，引導(dǎo)學(xué)生思考藥材粉碎粒徑、提取溶劑等影響有效成分提取的因素。如果藥材粉碎的粒徑太小，在提取過程中藥粉之間吸附作用加強(qiáng)，溶劑擴(kuò)散速度降低，不利于有效成分的溶出；粒徑太大，溶劑不易滲入藥材，會(huì)增加提取時(shí)間。通過查閱文獻(xiàn)可知，紅景天的主要有效成分是紅景天苷、酪醇、多糖，這類成分極性較大。在選擇提取溶劑時(shí)，引導(dǎo)學(xué)生根據(jù)所提取成分的極性大小，按照“相似相溶”的原理，選擇水或者低濃度的乙醇作為提取溶劑，而不能選擇如石油醚等極性小的溶劑。在濃縮過程中，常用的濃縮方式為減壓濃縮，在此過程中，要引導(dǎo)學(xué)生根據(jù)成分是否耐熱，思考濃縮過程的溫度設(shè)置和濃縮時(shí)間。

在成型工藝方面，引導(dǎo)學(xué)生根據(jù)所提取藥材浸膏的黏性大小，選擇適量的黏合劑、潤(rùn)濕劑等輔料，按照“手捏成團(tuán)，按之即散”的標(biāo)準(zhǔn)確定制粒的工藝。同時(shí)，提醒學(xué)生在顆粒干燥時(shí)，如果藥物中含有揮發(fā)性和熱不穩(wěn)定成分，應(yīng)當(dāng)控制干燥溫度，避免顆粒的含水量過高或過低，影響到后續(xù)的壓片工藝。在壓片時(shí)則重點(diǎn)介紹壓片機(jī)構(gòu)造和原理，指導(dǎo)學(xué)生實(shí)際操作機(jī)器進(jìn)行壓片，讓每位同學(xué)親身體會(huì)生產(chǎn)出紅景天片的成就感。

4.2 紅景天片的質(zhì)量分析 在進(jìn)行紅景天片質(zhì)量分析時(shí)，引導(dǎo)學(xué)生通過查閱《部頒標(biāo)準(zhǔn)·藏藥分冊(cè)》《中國藥典》及紅景天相關(guān)文獻(xiàn)，制定幾種不同的實(shí)驗(yàn)方案，通過小組討論等形式確定最終的實(shí)驗(yàn)方案。

在進(jìn)行薄層鑒別時(shí)，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)薄層操作的規(guī)范性。例如，點(diǎn)樣的順序從左到右依次為：對(duì)照品、供試品和陰性樣品；Rf 值的要求在0.2～0.8；點(diǎn)樣的位置不能過低；出現(xiàn)“邊緣效應(yīng)”該如何解決；制備陰性樣品的必要性等學(xué)生在工作中會(huì)遇到的實(shí)際問題，各小組獨(dú)立完成實(shí)驗(yàn)后，得出了以下結(jié)果（如圖4）。

圖4 紅景天片TLC 圖

在進(jìn)行高效液相色譜（HPLC）含量測(cè)定時(shí)，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)供試品的制備方法；測(cè)定時(shí)的進(jìn)樣體積，檢測(cè)波長(zhǎng)、流動(dòng)相比例等參數(shù)設(shè)置；以及穩(wěn)定性、精密度、標(biāo)準(zhǔn)曲線、檢測(cè)限等方法學(xué)考察的重要性和意義。最終確定合適的實(shí)驗(yàn)方案，各小組獨(dú)立完成實(shí)驗(yàn)后，得出了以下結(jié)果，（見圖5、表1）。

圖5 紅景天

表1 樣品含量測(cè)定結(jié)果 （n=2，mg/g）

在前期已完成藏藥炮制學(xué)實(shí)驗(yàn)課教學(xué)改課的基礎(chǔ)上[16]，本文從藏藥制劑分析和藏醫(yī)院、藏藥企業(yè)等用人單位的實(shí)際需求出發(fā)[17]，以紅景天片的制備和質(zhì)量分析實(shí)驗(yàn)課為例，探討了藏藥制劑分析實(shí)驗(yàn)課程改革的必要性和意義，增加了學(xué)生對(duì)本專業(yè)的認(rèn)同感和藏醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的信心；培養(yǎng)學(xué)生解決實(shí)際問題時(shí)查閱資料，制定方案的實(shí)戰(zhàn)能力，為將來的就業(yè)打下良好的基礎(chǔ)，也為民族藥學(xué)相關(guān)課程的改革提供了思路和借鑒。