李紅霞，周雅馨，杜望磊，王鵬宇，蔡 鑫，符向輝，張 葵，朱 平，吳振彪

干燥綜合征（sj?gren's syndrome，SS）是一種以淋巴細(xì)胞增殖和進(jìn)行性外分泌腺體損傷為特征的常見(jiàn)的彌漫性結(jié)締組織病，我國(guó)患病率為0.33%～0.77%[1]。SS分為不伴有其他結(jié)締組織病的原發(fā)性干燥綜合征（primary sj?gren's syndrome，pSS）和伴有其他結(jié)締組織病如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）等的繼發(fā)性干燥綜合征（secondary sj?gren's syndrome，sSS）。SS可出現(xiàn)多系統(tǒng)受累，除了表現(xiàn)為口干、眼干外，還可出現(xiàn)白細(xì)胞下降、血小板下降、間質(zhì)性肺炎、腎小管酸中毒、神經(jīng)系統(tǒng)受累、關(guān)節(jié)炎、肌炎等，有5%～10%的患者可發(fā)展為淋巴瘤[2]。SS的病例分析以回顧性分析多見(jiàn)，且以住院患者為主，本研究收集了空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（西京醫(yī)院）臨床免疫科門(mén)診行唇腺活檢患者的臨床資料，分析其唇腺病理特點(diǎn)與臨床特征、診斷的相關(guān)性，為更好的了解SS的唇腺病理特征及其在SS診斷終點(diǎn)價(jià)值提供數(shù)據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集2020年6月—2021年2月在西京醫(yī)院臨床免疫科門(mén)診行唇腺活檢219例患者的臨床資料，包括患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、化驗(yàn)檢查、唇腺病理。其中15例（6.8%）來(lái)自病房住院患者，其余均為門(mén)診患者。女193例，男26例，年齡21～91歲，平均（51.8±14.5）歲。其中pSS組117例，sSS組17例，非SS組85例。pSS患者中，女109例，男8例，年齡23～85歲，平均（51.1±14.2）歲，其中23～45歲45例（38.5%），45～65歲54例（46.2%），65～85歲18例（15.4%），所有患者均化驗(yàn)了ANA及ENA譜。sSS患者共17例，女16例，男性1例，其中RA繼發(fā)SS 13例，SLE繼發(fā)SS 2例，SSc繼發(fā)SS 1例，大動(dòng)脈炎繼發(fā)SS 1例，所有患者均化驗(yàn)了ANA及ENA譜。非SS患者85例，27例結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）患者和58例非CTD，81例化驗(yàn)了ANA及ENA譜。

1.2 標(biāo)準(zhǔn) SS診斷采用2016年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的pSS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)[3]。有10例患者，其中8例抗核抗體（anti-nuclear antibody，ANA）滴度大于1:1 000，抗干燥綜合征A（anti-sj?gren's syndrome A，SSA）抗體陰性且唇腺活檢有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)灶，但灶性指數(shù)（focus score，F(xiàn)S）未達(dá)到1，結(jié)合患者比較明顯的臨床表現(xiàn)，如腮腺腫大、猖獗齒或明顯的淚液和唾液流率異常等，除外其他結(jié)締組織病，臨床診斷為pSS。唇腺活檢、Schirmer試驗(yàn)和未刺激唾液流率采用推薦的標(biāo)準(zhǔn)操作流程[1]。淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)灶是診斷SS的典型病理表現(xiàn)，每4 mm2唇腺組織面積內(nèi)≥50個(gè)淋巴細(xì)胞聚集為一個(gè)灶，浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞通常緊密聚集在唾液腺管或血管周?chē)?，而其周邊的腺泡組織相對(duì)正常[1]。

1.3 分組方法 本研究唇腺病理分組：FS≥1、0＜FS＜1、慢性涎腺炎和FS=0。FS≥1是指每4 mm2≥1個(gè)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)灶；0＜FS＜1為有輕至中度淋巴細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，或超過(guò)4 mm2有1個(gè)淋巴細(xì)胞灶，表現(xiàn)為SSⅠ～Ⅱ度；慢性涎腺炎指有炎細(xì)胞浸潤(rùn)、腺泡萎縮、纖維組織增生和導(dǎo)管樣結(jié)構(gòu)增多/導(dǎo)管擴(kuò)張；正常為FS=0，病理結(jié)果由有經(jīng)驗(yàn)的病理專(zhuān)家判讀。所有患者簽署知情同意書(shū)，本研究通過(guò)了西京醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.4 方法 ANA及ENA譜分析：收集219例患者ANA、抗ds-DNA、抗nRNP/Sm、抗Sm、抗SSA、抗Ro-52、抗干燥綜合征B（SSB）、抗Scl-70、抗PMScl、抗Jo-1、抗著絲點(diǎn)蛋白B（CENP-B）、抗增殖細(xì)胞核抗原、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體、抗核糖體P蛋白、抗線(xiàn)粒體M2（AMA-M2）抗體測(cè)定結(jié)果，ANA應(yīng)用間接免疫熒光法，ENA譜應(yīng)用免疫印跡法，試劑廠家為德國(guó)歐蒙公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 唇腺病理特點(diǎn) pSS組0＜FS＜1較sSS組少，與非SS組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。pSS組慢性涎腺炎較非SS明顯減少；pSS組中FS=0低于非SS組，sSS組中無(wú)FS=0患者（表1）。非SS組分為唇腺病理正常和涎腺炎（慢性涎腺炎或0＜FS＜1）2組，涎腺炎患者與唇腺病理正常比較，年齡≤45歲比例偏少，而≥65歲比例偏多，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表1 pSS、sSS和非SS患者唇腺病理比較[例（%）]

表2 非SS組唇腺病理正常和涎腺炎年齡比較[例（%）]

2.2 自身抗體特點(diǎn) 猖獗齒和腮腺腫大pSS組較非SS組多。pSS組抗SSA陽(yáng)性、抗Ro-52較sSS組和非SS組均增多；96例抗SSA陽(yáng)性患者中，90例（94%）同時(shí)出現(xiàn)抗Ro-52陽(yáng)性，單獨(dú)抗Ro-52陽(yáng)性?xún)H4例。非SS組無(wú)抗SSB陽(yáng)性患者。但抗SSA、抗SSB陰性，而抗Ro-52陽(yáng)性患者，非SS組較pSS組、sSS組增多（表3）。

表3 pSS、sSS和非SS臨床表現(xiàn)、免疫指標(biāo)比較[例（%）]

2.3 非SS患者中CTD患者和非CTD患者的臨床表現(xiàn)、自身抗體及唇腺病理情況 CTD組男3例，女24例，非CTD組男14例，女44例，女性均明顯多于男性。CTD組唇腺病理正常較非CTD組減少，而CTD組0＜FS＜1占較非CTD組增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在CTD組，抗SSA、SSB陰性而抗Ro-52陽(yáng)性的17例患者中，16例（94.1%）唇腺病理為0＜FS＜1或慢性涎腺炎（表4）。

表4 非CTD患者和CTD患者臨床表現(xiàn)、自身抗體及唇腺病理比較[例（%）]

3 討論

pSS以女性多見(jiàn)，女∶男為9∶1[2]。本研究中，pSS和sSS中女∶男分別為13.6∶1和16∶1，女性明顯多于男性。唇腺活檢是診斷SS常用的檢查，損傷小且簡(jiǎn)單易行，患者容易接受。本研究pSS慢性涎腺炎和正常者均明顯低于非SS?？梢钥闯觯薋S≥1外，其他病理表現(xiàn)在SS和非SS均常見(jiàn)，慢性涎腺炎和正常唇腺病理在非SS所占比例更大。Sharma等[4]對(duì)所有行唇腺活檢的229例pSS患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)FS≥1占73%，0＜FS＜1占5%，F(xiàn)S=0的占22%。Milic等[5]對(duì)135例疑診SS的患者均行唇腺活檢，其中pSS 107例，28例非SS，在pSS患者中，6例（5.6%）病理正常，31例（29%）病理為0＜FS＜1，F(xiàn)S≥1為70例（65.3%）；而非SS患者中，17例（60.7%）唇腺病理正常，11例（39.3%）為0＜FS＜1，無(wú)FS≥1的患者?？梢钥闯?，不同文獻(xiàn)因研究的患者群體不同，得出的結(jié)論不一，pSS唇腺病理可正常或慢性涎腺炎表現(xiàn)，臨床診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)和自身抗體等綜合判斷[6-7]。本研究中，pSS組唇腺病理FS≥1占46.2%，低于文獻(xiàn)[4-5，8]報(bào)道的65.3%～80.8%，而抗SSA陽(yáng)性82.1%，略高于文獻(xiàn)[2，5，9]報(bào)道的56.4%～80.6%。本研究中的部分患者無(wú)明顯口干、眼干，而是因?yàn)檠合到y(tǒng)、肺臟或神經(jīng)系統(tǒng)等系統(tǒng)受累就診，化驗(yàn)抗ANA、抗SSA、抗Ro-52或抗SSB陽(yáng)性，為明確診斷行唇腺活檢，此部分患者可能處于疾病的早期階段，唇腺活檢表現(xiàn)為0＜FS＜1、慢性涎腺炎或正常；也可能是病理切片未切到病變更嚴(yán)重的部位，甚至是病理活檢組織未取到病變明顯的組織，都可能導(dǎo)致病理結(jié)果的差異性。

本研究對(duì)非SS患者唇腺病理進(jìn)行了分析，在CTD組74.1%的患者唇腺病理出現(xiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，非CTD組為46.6%；可以看出，慢性涎腺炎在CTD組和非CTD組均常見(jiàn)，但非CTD組表現(xiàn)為0＜FS＜1較CTD組明顯減少，而正常病理明顯增多。文獻(xiàn)報(bào)道唾液腺纖維化和炎細(xì)胞浸潤(rùn)等隨著年齡的增長(zhǎng)而增多，尤其是50歲以后[10]；也有文獻(xiàn)報(bào)道在pSS患者唇腺病理中，纖維化是SS唇腺病理的表現(xiàn)，且與FS相關(guān)，而與年齡無(wú)明顯相關(guān)[11]。

Ro-60（SSA抗原）和Ro-52抗原分別由不同的基因編碼，各位于細(xì)胞內(nèi)的不同區(qū)域，是不同的抗原，抗Ro-52抗體沒(méi)有特異性，可出現(xiàn)在多種結(jié)締組織疾病中，抗SSA及抗Ro-52同時(shí)陽(yáng)性最多見(jiàn)于pSS和sSS，還可見(jiàn)于SLE和RA，而抗Ro-52陽(yáng)性而抗SSA和抗SSB陰性除了見(jiàn)于SS、SLE和RA外，還可見(jiàn)于其他結(jié)締組織病，如炎性肌病、原發(fā)性膽汁性膽管炎、未分化結(jié)締組織病等，甚至部分惡性腫瘤患者也可出現(xiàn)陽(yáng)性，所以對(duì)抗Ro-52陽(yáng)性而抗SSA和抗SSB陰性的解讀需要結(jié)合病理和臨床表現(xiàn)綜合考慮[12-15]。在pSS患者中，抗SSA陽(yáng)性一般同時(shí)伴有抗Ro-52抗體陽(yáng)性，本研究96例抗SSA陽(yáng)性患者中，90例（94%）同時(shí)出現(xiàn)抗Ro-52陽(yáng)性，單獨(dú)抗Ro-52陽(yáng)性?xún)H4例，其FS≥1。在非SS患者的CTD組中，抗SSA、抗SSB陰性而抗Ro-52陽(yáng)性17例（63%），其中16例（94.1%）唇腺病理均有異常（5例慢性涎腺炎和11例為0＜FS＜1），提示抗Ro-52可能與涎腺炎癥有關(guān)。本研究病例數(shù)偏少，需要更大樣本及更深入研究進(jìn)一步明確抗Ro-52與涎腺炎的關(guān)系。

本研究中，口干、眼干仍然是pSS最常見(jiàn)的癥狀，也是門(mén)診行唇腺活檢患者的最常見(jiàn)原因，口干pSS占74.4%，非SS占77.6%，眼干pSS占47%，非SS占56.5%?？谘鄹稍镌趐SS和非SS都非常常見(jiàn)。Schirmer試驗(yàn)和未刺激唾液流率是診斷SS常用的檢查，在行該項(xiàng)檢查的患者中，Schirmer試驗(yàn)陽(yáng)性pSS占71.6%，非SS占57.1%，未刺激唾液流率陽(yáng)性pSS占59.7%，非SS占52.5%，Schirmer試驗(yàn)和未刺激唾液流率在pSS患者較非SS比例偏多，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)[16]結(jié)果一致。由此可見(jiàn)，這2項(xiàng)檢查雖然在評(píng)價(jià)唾液腺和淚腺功能上很重要，但在非SS患者中也很常見(jiàn)，并不特異。

唇腺活檢結(jié)果的解讀需要結(jié)合臨床，在臨床實(shí)踐中，SS不能僅僅依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)而確定，診斷標(biāo)準(zhǔn)一方面作為臨床疾病診斷的參考依據(jù)，另一個(gè)主要作用是規(guī)范臨床試驗(yàn)的統(tǒng)一性[17]。本研究pSS患者中有10例雖然抗SSA抗體陰性且唇腺活檢病理FS未達(dá)到1，但結(jié)合患者自身抗體及比較明顯的臨床表現(xiàn)，如腮腺腫大、猖獗齒或明顯的淚液和唾液流率異常等，臨床診斷為pSS。另外，在非SS患者中，部分患者唇腺病理為0＜FS＜1或慢性涎腺炎，不除外將來(lái)發(fā)展為明確的SS，尤其是CTD組患者，需要臨床隨訪(fǎng)進(jìn)一步觀察。本研究為單中心研究，部分研究結(jié)果病例數(shù)偏少，需要更大樣本量進(jìn)一步研究。