羅冬強 邵瑩 劉峰

(1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510080；2.廣東祈福醫(yī)院，廣東 廣州 511400；3.武漢輕工大學醫(yī)學技術與護理學院，湖北 武漢 430000)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)呈進行性發(fā)展，遷延不愈且容易反復發(fā)作，隨著病情的進展，可合并反復性肺炎、肺心病、呼吸衰竭等多種并發(fā)癥，嚴重影響患者的身心健康及生活質量。目前，西醫(yī)治療應用祛痰劑、鎮(zhèn)咳平喘藥、激素等可有效改善COPD急性發(fā)作患者，但對于穩(wěn)定期患者康復治療不如中醫(yī)康復應用廣泛；同時，長期應用支氣管擴張劑、抗炎藥物、激素等藥物存在耐藥和毒副反應，不宜長期使用[1]。2017年 COPD指南[2]提出，穩(wěn)定期主要治療目標是緩解癥狀和降低未來急性加重的風險，輔以適當的非藥物干預。2020年國際臨床實踐指南[3]指出，中醫(yī)辯證治療、中西醫(yī)結合治療療效較單用西醫(yī)治療顯著，COPD穩(wěn)定期中醫(yī)干預具有廣闊前景。近年來，COPD穩(wěn)定期的中醫(yī)研究日益受到關注[4]，且中醫(yī)外治法歷史悠久，因其簡單方便，療效明確而被應用于治療COPD穩(wěn)定期的臨床報道逐年增多，研究結果也提示具有良好療效。但目前中醫(yī)外治法應用于臨床類型眾多，療效不一，不利于中醫(yī)外治法的推廣；且現有臨床觀察研究集中于中西醫(yī)聯(lián)合與西醫(yī)常規(guī)治療的對比，故中醫(yī)外治法療效及優(yōu)勢如何尚無定論。因此，本研究旨在通過網狀Meta分析方法對中醫(yī)外治法進行對比，為中醫(yī)外治法治療COPD穩(wěn)定期提供高級別的循證醫(yī)學證據，指導并規(guī)范臨床應用。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準 納入標準：(1)研究類型為隨機對照試驗(RCT)或半隨機對照試驗(CCT)，不限盲法，不限分配隱藏，不限隨訪，語言限中英文。(2)研究對象為主要診斷為COPD穩(wěn)定期患者。(3)干預措施涉及中醫(yī)外治法，包括針刺、灸法、穴位注射、穴位貼敷、穴位埋線、推拿、熏洗等。(4)結局指標至少包括其中一項：COPD評估測試標準(CAT)、6 min步行試驗(6MWT)、FEV1%、FEV1、FVC、FEV1/FVC。排除標準：(1)重復報道文獻。(2)缺乏上述結局指標者。(3)關鍵數據缺失，無法獲取原文。

1.2檢索策略 計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺、維普網(VIP)、PumMed及Cochrane Library數據庫，檢索時間為建庫至2021年2月。中文檢索式為“COPD 穩(wěn)定期/慢性阻塞性肺病穩(wěn)定期/慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期”AND“中醫(yī)特色療法/中醫(yī)療法/中醫(yī)外治法/針刺/推拿/灸法/穴位貼敷/中藥外敷/拔罐/穴位埋線”；英文檢索式為“COPD/pulmonary disease/Chronic Obstructive Pulmonary Disease”AND“Chinese characteristics therapy/Features TCM therapy/External application of Chinese medicine/Acupuncture/Massage/Mmoxibustion/Acupoint application/Cupping/Acupoint catgut embedding”。

1.3偏倚風險評價 參照Cochrane手冊推薦的偏倚風險工具[5]，由2名研究者對納入文獻進行質量評價。評價內容包括：隨機序列、分配隱藏、盲法、結局指標完整性、選擇性報道及其他偏倚來源，每項以“高風險”“不確定”“低風險”評價。

1.4統(tǒng)計學方法 采用Stata軟件進行直接對比及發(fā)表偏倚分析，并繪制網狀證據圖。使用R軟件進行網狀Meta分析，使用貝葉斯方法通過排序概率呈現每個干預措施成為最佳干預的可能性。目前最常用網狀Meta分析方法包括經典頻率學和貝葉斯方法。貝葉斯方法建模靈活，通過計算概率后對干預措施進行優(yōu)劣排序[6]，且頻率學局限于最大似然法，而貝葉斯不存在這個問題[7-8]。因此貝葉斯具有更為準確的估計值和更廣泛應用空間。當存在閉合環(huán)時，使用R軟件通過節(jié)點分裂分析判斷直接比較與間接比較的一致性[9]，當P>0.05時認為不存在明顯不一致性；采用I2評估異質性大小，I2≤50%認為異質性較小，選用固定效應模型合并效應量；I2>50%異質性較大，則采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1文獻檢索結果 共檢索到文獻4 362篇，使用NoteExpress軟件剔除重復文獻后獲得1 863篇，閱讀題目和摘要剔除不符合納入標準的文獻864篇，初步入選文獻1 635篇；通過閱讀全文進行復篩，選擇提及隨機分組方法的文獻，并分析可能重復發(fā)表的文獻，整合后最終納入73項研究，涉及7種中醫(yī)外治法，合計6 177例患者，見表1。

表1 文獻檢索結果

2.2質量評價 納入73項研究均提及隨機，59項研究采用隨機數字法，3項研究采用簡單隨機法，2項研究采用抽簽法均為低風險；5項研究未闡述具體隨機方法，評為不確定；4項研究分別采用病例尾號、就診順序，評為高風險；盲法：9項研究采用雙盲，評為低風險，其余均未描述，評為不確定；3項研究使用分配隱藏，為低風險，余未提及，均為不確定；選擇性報告：所有納入研究描述的結局指標不止1個，均為低風險，因本研究僅納入部分結局指標，故部分研究顯示為單個結局指標；數據完整性：50項研究進行隨訪，評為低風險，余為不確定，見圖1。

圖1 偏倚風險評價結果二維碼

2.3直接對比結果 與西醫(yī)常規(guī)治療對比，在CAT指標上針刺、穴位埋線、穴位貼敷、穴位注射及推拿聯(lián)合治療CAT評分更低，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；在6MWT指標上穴位注射、穴位貼敷、灸法、穴位埋線、針刺、推拿及熏洗聯(lián)合治療6MWT更高，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；在FEV1%指標上穴位注射、穴位貼敷、針刺及灸法聯(lián)合治療FEV1%更高，且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而穴位埋線、推拿聯(lián)合治療與西醫(yī)常規(guī)治療無統(tǒng)計學差異；在FEV1/FVC指標上，穴位注射、穴位貼敷、針刺、灸法及熏洗聯(lián)合治療FEV1/FVC更高，且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而穴位埋線聯(lián)合治療與西醫(yī)常規(guī)治療差異無統(tǒng)計學意義；在FEV1指標上，穴位注射、穴位貼敷、推拿及灸法聯(lián)合治療FEV1更高，且差異具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，而穴位埋線及針刺聯(lián)合治療與西醫(yī)常規(guī)治療差異無統(tǒng)計學意義；在FVC指標上，穴位注射、穴位貼敷及灸法聯(lián)合治療FVC更高，且差異具有統(tǒng)計學意義，而推拿及針刺聯(lián)合治療與西醫(yī)常規(guī)治療無統(tǒng)計學差異，見表2。

表2 直接對比結果

2.4網狀Meta分析結果

2.4.1證據網絡 節(jié)點間有連線表示兩種干預措施之間有直接比較證據，無連續(xù)表示無直接比較，其中17篇文獻涉及CAT指標，包含中醫(yī)外治法5種；50篇文獻涉及6MWT指標，包含中醫(yī)外治法7種；41篇文獻涉及FEV1%，包含中醫(yī)外治法6種；48篇文獻涉及FVC/FEV1，包含中醫(yī)外治法6種；37篇文獻涉及FEV1指標，包含中醫(yī)外治法6種；17篇文獻涉及FVC指標，包含中醫(yī)外治法5種。中醫(yī)外治法間直接對比的文獻很少，因此需通過網狀Meta分析方法進行間接對比，見圖2。

圖2 證據網絡圖二維碼

2.4.2小樣本效應評估 以納入文獻臨床實際效應與特定集合效應差值為橫坐標，以SE(SMD)為縱坐標繪制漏斗圖，所納入研究大致對稱分布于X=0垂直線兩側，回歸線較水平，提示研究存在小樣本效應的可能性較小，見圖3。

圖3 比較-校正漏斗圖二維碼

2.4.3CAT排序結果 由于CAT越高代表病情越嚴重，即SUCRA 越大，表明該干預措施改善CAT的效果越差，通過貝葉斯方法進行CAT改善效果排序，結果如下：穴位注射聯(lián)合治療(3.1)>穴位貼敷聯(lián)合治療(34.5)>穴位埋線聯(lián)合治療(48.9)>推拿聯(lián)合治療(52.5)>針刺聯(lián)合治療(63.9)>西醫(yī)常規(guī)治療(97.1)。該結局指標存在閉合環(huán)，進行節(jié)點分裂，提示不存在明顯不一致性(P>0.05)，見圖4。

圖4 CAT節(jié)點分裂圖

2.4.46MWT排序結果 SUCRA值越大，表明該干預措施提高患者6MWT效果越好，通過貝葉斯方法進行SUCRA排序，結果如下：穴位注射聯(lián)合治療(82)>穴位貼敷聯(lián)合治療(75.7)>灸法聯(lián)合治療(74.9)>熏洗聯(lián)合治療(45.1)>針刺聯(lián)合治療(44.3)>穴位埋線聯(lián)合治療(38.4)>推拿聯(lián)合治療(36.3)>西醫(yī)常規(guī)治療(3.4)。

2.4.5FEV1%排序結果 SUCRA值越大，表明該干預措施提高患者FEV1%效果越好，通過貝葉斯方法進行SUCRA排序，結果如下：灸法聯(lián)合治療(85.6)>穴位注射聯(lián)合治療(79.1)>穴位貼敷聯(lián)合治療(65.4)>推拿聯(lián)合治療(50.4)>針刺聯(lián)合治療(34.2)>穴位埋線聯(lián)合治療(23.2)>西醫(yī)常規(guī)治療(12.1)。該結局指標存在閉合環(huán)，進行節(jié)點分裂，提示不存在明顯不一致性(P>0.05)，見圖5。

圖5 FEV1%節(jié)點分裂圖

2.4.6FEV1/FVC排序結果 SUCRA值越大，表明該干預措施提高患者FEV1/FVC效果越好，通過貝葉斯方法進行SUCRA排序，結果如下：灸法聯(lián)合治療(85.9)>穴位注射聯(lián)合治療(66.9)>穴位貼敷聯(lián)合治療(63.8)>熏洗聯(lián)合治療(60.9)>針刺聯(lián)合治療(39.2)>穴位埋線聯(lián)合治療(26.1)>西醫(yī)常規(guī)治療(7.2)。

2.4.7FEV1的排序結果 SUCRA值越大，表明該干預措施提高患者FEV1效果越好，通過貝葉斯方法進行SUCRA排序，結果如下：灸法聯(lián)合治療(67.4)>穴位注射聯(lián)合治療(48.7)>穴位貼敷聯(lián)合治療(46.6)>推拿聯(lián)合治療(43.9)>穴位埋線聯(lián)合治療(31.2)>西醫(yī)常規(guī)治療(21.4)>針刺聯(lián)合治療(20.8)。

2.4.8FVC的排序結果 SUCRA值越大，表明該干預措施提高患者FVC效果越好，通過貝葉斯方法進行SUCRA排序，結果如下：灸法聯(lián)合治療(72.9)>穴位注射聯(lián)合治療(70.4)>穴位貼敷聯(lián)合治療(55.7)>推拿聯(lián)合治療(49.2)>針刺聯(lián)合治療(38.5)>西醫(yī)常規(guī)治療(13.4)。

3 討論

3.1中醫(yī)外治法對COPD穩(wěn)定期患者療效分析 本研究共納入73篇RCT文獻，直接對比結果顯示，相對于西醫(yī)常規(guī)治療，穴位注射、穴位貼敷、灸法聯(lián)合治療在不同指標上表現均更佳，而針刺、穴位埋線、推拿、熏洗聯(lián)合治療均在部分指標上與西醫(yī)常規(guī)治療差異無統(tǒng)計學意義。僅有4篇文獻直接對比了不同中藥外治法聯(lián)合治療的差異，限制了直接對比的使用；故本研究采用網狀Meta分析方法，基于共同對照來實現不同中藥外治法之間效果的間接比較，對既有直接比較證據、又有間接比較證據的結果進行合并，并對各類外治法進行量化排序，以獲得最佳方案，從而為選擇最為恰當的中醫(yī)外治法聯(lián)合治療提供依據。

網狀Meta分析結果顯示，除了CAT，根據各類干預措施SUCRA值的排序結果顯示，灸法聯(lián)合治療成為改善6MWT、FEV1%、FEV1及FEV指標的最佳干預措施可能性最大，次之為穴位注射聯(lián)合治療；而穴位注射聯(lián)合治療改善CAT評分最佳的可能性最大，次之為穴位貼敷聯(lián)合治療，均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，該結果與直接對比結果基本一致。灸法是借助灸火的熱力及藥性直接或間接地作用于體表穴位或特定部位，從而預防或治療疾病的一種外治療法。COPD 病程遷延，正氣耗傷，氣虛之極則傷陽，形成氣陽兩虛之候，本病以氣陽虛弱為本，此時灸法治療尤為適宜，灸法具有類似抗原的免疫作用，可激活、調節(jié)機體免疫機制[84]，與中醫(yī)觀念不謀而合；而穴位注射是將藥物治療與針刺治療相結合、中西合璧的一種治療措施。該方法可通過繼效效應、速效效應及后續(xù)效應對機體產生強烈、持續(xù)作用，其起效時間和曲線與靜脈給藥相近，通過相應腧穴產生更強的療效，且不經過肝臟代謝，對機體潛在風險更小[85]。通過本研究發(fā)現，灸法及穴位注射可有效改善COPD穩(wěn)定期患者的肺功能及生活質量，且均優(yōu)于其他中醫(yī)外治法及西醫(yī)常規(guī)治療，對于臨床干預措施選擇提供了證據支持。

3.2本研究的不足 本研究存在一定局限性，主要表現在：(1)納入的文獻質量有限，盡管本研究排除未報告隨機的研究，但僅有9篇文獻實施了盲法，其余文獻均未報道。(2)盡管本研究檢索了主要的中英文數據庫，且小樣本效應評估提示納入研究存在發(fā)表偏倚可能性較小，但研究基本來源于國內，導致納入范圍相對狹窄。(3)納入研究中，采用熏洗、推拿等干預措施的研究較少，可能產生偏倚。

綜上所述，本研究納入7種中醫(yī)外治法對COPD穩(wěn)定期不同指標進行排序對比，大部分中醫(yī)外治法聯(lián)合治療改善患者肺功能及生活質量均優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療，且結合網狀Meta分析結果，灸法、穴位注射聯(lián)合治療效果更佳，具有臨床指導價值。但因本研究的局限性，仍需進行高質量、大樣本的多中心RCT試驗進一步證實。