唐玫艷，甘玉燕，薛青

(寧德師范學(xué)院附屬寧德市醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，福建 寧德 352100)

支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是兩種臨床常見的慢性呼吸道炎癥性疾病，傳統(tǒng)觀點認(rèn)為二者為相互獨立的疾病。但是隨著深入研究發(fā)現(xiàn)，二者發(fā)病機制和癥狀有重疊和相似之處，當(dāng)疾病進展至一定階段時，二者可導(dǎo)致相同的不可逆病理改變[1-2]。臨床經(jīng)?？梢娪卸咧丿B癥狀的病例，因此慢阻肺全球防治倡議(GOLD)和全球哮喘防治倡議(GINA)科學(xué)委員會于2014年共同提出了哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊(ACO)的名稱和定義，即是一種以持續(xù)氣流受限為特征，兼具部分哮喘特點和部分COPD特點的臨床綜合征。與單純的哮喘和COPD患者相比，ACO患者的病情更加復(fù)雜、生活質(zhì)量更差，急性加重更加頻繁，肺功能下降更快，再住院率和死亡率更高[3-4]。雖然ACO患者數(shù)量正在逐年增加，但目前其診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方法仍缺乏統(tǒng)一指南。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)是近年來出現(xiàn)的新型無創(chuàng)氣道炎癥檢測技術(shù)，因可反映嗜酸粒細胞氣道炎癥水平而被廣泛用于支氣管哮喘的診治。近年來研究[5]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO可能與ACO的慢性氣道炎癥也具有相關(guān)性；美國胸科學(xué)會(ATS)、歐洲呼吸病學(xué)會(ERS)等權(quán)威學(xué)術(shù)機構(gòu)相繼制訂了FeNO檢測的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程并肯定了FeNO作為氣道炎癥標(biāo)志物的價值，多個國家相繼批準(zhǔn)將FeNO檢測應(yīng)用于慢性氣道炎癥性疾病的臨床輔助診斷。然而，關(guān)于FeNO在ACO診斷中的價值學(xué)術(shù)界仍存在著廣泛的爭議，相關(guān)研究結(jié)果分歧較大。本研究旨在探討呼出氣一氧化氮(FeNO)測定對哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊(ACO)的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年3月至2020年3月寧德師范學(xué)院附屬寧德市醫(yī)院收治的80例ACO患者、80例哮喘患者、80例COPD患者分別設(shè)為A組、B組、C組；另選同期80名體檢健康者為正常對照組(D組)。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》要求，患者知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)ACO的診斷參照GOLD、GINA聯(lián)合制定的ACO診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，COPD的診斷參照GOLD制訂的《慢性阻塞性肺疾病診斷、管理及預(yù)防全球策略》[7]，哮喘的診斷參照GINA制訂的《哮喘國際指南》[8]；(2)年齡>55歲；(3)臨床資料完整；(4)D組研究對象均經(jīng)臨床檢查排除COPD或哮喘。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤、肝腎功能不全或危重疾病致生命體征不平穩(wěn)者；(2)胸腔、肺部發(fā)育畸形或既往有手術(shù)史者；(3)不配合或無法實施肺功能檢測者；(4)入組院前已接受過吸入型糖皮質(zhì)激素或長效β2受體激動劑治療者。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、哮喘家族史等。

1.2.2 觀察指標(biāo) (1)FeNO水平：采用一氧化氮呼氣分析儀(無錫市尚沃醫(yī)療電子股份有限公司)檢測，呼氣流速設(shè)定為50 mL/s，囑患者在盡量呼氣后含住過濾器，深吸氣后平穩(wěn)呼氣，維持呼氣時間6～10 s，每名受檢者重復(fù)檢測3次，取平均值作為測量值；(2)肺功能指標(biāo)：采用MasterScreen PFT System型肺功能儀(德國耶格)檢測用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣量(FEV1)，每名受試者重復(fù)檢測3次，取其中變異率<5%的兩次平均值作為測量值，并以此計算FEV1占預(yù)計值百分?jǐn)?shù)(FEV1%)和FEV1/FVC；(3)FeNO水平對ACO的診斷價值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 四組對象一般資料比較

四組對象年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；吸煙史、哮喘家族史比例，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中，A組和C組有吸煙史的比例高于D組(P<0.05)，D組有吸煙史的比例高于B組(P<0.05)，B組有哮喘家族史的比例高于其它A、C、D組(P<0.05)。見表1。

表1 四組對象一般資料比較

2.2 四組對象FeNO水平及肺功能指標(biāo)比較

四組對象FeNO水平及肺功能指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中，F(xiàn)eNO水平比較，B組高于A組、C組和D組(P<0.05)，A組高于C組和D組(P<0.05)；FEV1%比較，D組高于A組、B組和C組(P<0.05)，B組高于A組和C組(P<0.05)；FEV1/FVC比較，B組和D組高于A組和C組(P<0.05)。見表2。

表2 四組對象FeNO水平及肺功能指標(biāo)比較

2.3 FeNO水平對ACO的診斷價值

ROC曲線分析顯示，F(xiàn)eNO水平在ACO與哮喘鑒別診斷、ACO與COPD鑒別診斷及ACO診斷中的AUC分別為0.643、0.706、0.765；在Cut-off值下，靈敏度和特異度分別為0.463、0.425、0.500和0.787、0.987、1.000。見表3及圖1。

3 討論

從理論上講，COPD和哮喘具著不同的病理機制，哮喘主要與變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性有關(guān)，氣流阻塞病變完全可逆，對抗炎治療反應(yīng)良好；而COPD與吸煙、有害物質(zhì)接觸密切相關(guān)，氣道阻塞和氣流受限不完全可逆，可伴有肺氣腫、肺彈性喪失、肺彌散功能異常等器官性病變。在臨床實踐中，對于哮喘和COPD的鑒別診斷具有一定的難度，ACO病例的增加進一步加大了臨床診斷的難度。目前，針對ACO的診斷主要基于病史和臨床癥狀，要點主要包括不完全可逆的氣流受限、支氣管擴張試驗陽性、氣道高反應(yīng)和嗜酸粒細胞炎癥、過敏性疾病歷史和煙霧暴露史，但迄今為止開展的研究對ACO的臨床癥狀和表型仍然缺乏標(biāo)準(zhǔn)的定義，不同臨床表型病例的病理生理、臨床特點、治療反應(yīng)性和預(yù)后可能也具有顯著的差異[9]。因此，研究者多年來一直在努力尋找更加可靠的標(biāo)志物用于輔助ACO的臨床診斷。嗜酸粒細胞、中性粒細胞等炎癥細胞在氣道浸潤是COPD和哮喘重要的共同病理機制之一，GINA提出了FeNO、血或誘導(dǎo)痰中炎性細胞、白介素6、白介素13、髓過氧化物酶、中性粒細胞明膠酶蛋白等多種可能與ACO炎性狀態(tài)有關(guān)的標(biāo)志物[10]，為臨床診斷研究開辟了新的思路。

本研究結(jié)果顯示，雖然ACO的肺功能指標(biāo)低于哮喘患者和正常人群，但與COPD患者的差異并不顯著，故肺功能指標(biāo)難以輔助ACO與COPD的鑒別診斷，而三者FeNO水平存在明顯，可輔助用于三者的鑒別診斷。FeNO是一種被廣泛用于診斷氣道炎癥疾病、判斷氣道炎癥嚴(yán)重程度的指標(biāo)，其機制是炎癥和感染刺激誘導(dǎo)呼吸道上皮細胞中一氧化氮合酶生成增多，最終導(dǎo)致了NO的大量產(chǎn)生[11]，特別是能夠準(zhǔn)確地反映哮喘的病情變化，其原因是氣道炎癥細胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的一氧化氮及其衍生物在哮喘病理機制中發(fā)揮著重要的作用[12]。由于FeNO具有操作簡便、無創(chuàng)、可重復(fù)性好的優(yōu)勢，而肺炎、哮喘、COPD、慢性咳嗽等疾病共同存在著不同程度的氣道炎癥，故FeNO的應(yīng)用范圍逐漸擴展到多種肺部疾病[13]。近年來針對ACO的研究中，部分報道[14-15]與本研究結(jié)果一致。但有的研究[16]結(jié)果則報道了ACO患者的FeNO要高于哮喘患者和COPD患者，與本研究結(jié)果存在分歧，其它的研究[17]結(jié)果顯示，ACO患者FeNO水平與肺通氣功能指標(biāo)不具有相關(guān)性，提示還需要進一步對ACO患者FeNO水平的變化趨勢進行分析和討論。值得提出是，雖然本研究結(jié)果支持了FeNO水平在ACO輔助診斷中具有一定價值的結(jié)論，但其診斷靈敏度明顯不足，不能滿足臨床需求，主要原因可能包括以下兩個方面：(1)FeNO是主要反映輔助T淋巴細胞亞群(Th2)細胞驅(qū)動氣道炎癥的生物標(biāo)志物，但不同氣道致敏原因可導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同的T淋巴細胞亞群紊亂和炎癥細胞活化[18]，嗜酸性粒細胞引起的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致ACO患者出現(xiàn)高水平FeNO，而中性粒細胞引起的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的患者FeNO水平升高幅度則相對較小[19]，故FeNO對于不同炎癥表型ACO的指示作用具有差異，從而造成了診斷靈敏度不足；(2)除了氣道慢性炎癥疾病因素外，感染性因素、自身免疫性疾病及吸煙、肥胖、空氣污染等多種非疾病相關(guān)因素也會影響FeNO水平，這些混雜因素均降低了其診斷效率，故GINA在2017版哮喘指南中已不將FeNO推薦為哮喘的診斷及指導(dǎo)激素方案調(diào)整可靠指標(biāo)[20]。因此，在近年來研究[21]中，已開始有學(xué)者主張將FeNO與誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細胞等指標(biāo)進行聯(lián)合應(yīng)用，以提升對ACO、哮喘、COPD的鑒別診斷價值。

綜上所述，COPD、ACO、哮喘患者的FeNO水平依次升高且具有一定差異，測定FeNO對于ACO與COPD或哮喘的鑒別診斷具有一定輔助價值，但存在靈敏度不足的局限性，不能夠滿足臨床診斷需求，仍然需要聯(lián)合其它標(biāo)志物以提高診斷效率。