李保朋，李春林，蘇珊珊，霍勇軍

（山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院①放射科，②腦病二科，③腎病科，山東 濟(jì)南 250014）

煩躁焦慮狀態(tài)是中醫(yī)學(xué)心理紊亂狀態(tài)之一，其理論肇始于《黃帝內(nèi)經(jīng)》“郁證”?！端貑枴份d“郁極乃發(fā)，待時(shí)而作”，并提出了“五郁”的概念。煩躁焦慮是郁證常見的臨床表現(xiàn)。針刺足厥陰肝經(jīng)能夠達(dá)到清利頭目、安神醒腦、開郁定志的效果，但其改善煩躁焦慮狀態(tài)的作用機(jī)制尚未明確［1］。fMRI 技術(shù)研究腦功能主要是根據(jù)血氧水平變化獲得腦激活圖像。因其無侵入、無創(chuàng)傷、即時(shí)成像、安全可靠、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)在針灸學(xué)相關(guān)研究中廣泛應(yīng)用［2-4］。本研究觀察針刺太沖穴后即刻煩躁焦慮患者的腦功能變化，為針刺太沖穴治療中醫(yī)“郁證”提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2019 年8 月至2020 年8 月在山東中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生中招募中醫(yī)煩躁焦慮狀態(tài)受試者24 例，隨機(jī)分為針刺組、對(duì)照組各12 例。針刺組男5 例，女7 例，平均年齡（24.1±1.2）歲；對(duì)照組男4 例，女8 例，平均年齡（24.3±1.0）歲；2 組一般資料具有可比性。本研究經(jīng)山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)：〔2021〕倫審第〔014〕號(hào)-KY）。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］①心理情緒：神氣郁結(jié)，精神萎靡，情緒不寧，善太息；②軀體行為：頭暈?zāi)垦?，眼睛干澀，少腹或脅肋脹痛，痛無定處；③其他：脘悶噯氣，腹脹納呆，嘔吐，大便不調(diào)；④舌苔薄白或薄膩，脈弦。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合煩躁焦慮狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②性別不限，年齡20～35 歲；③右利手；④有引起煩躁焦慮狀態(tài)的生活、工作、感情等方面的事件且持續(xù)時(shí)間≥3 個(gè)月；⑤煩躁焦慮自評(píng)量表（SAS）＜60 分；⑥無MRI 檢查禁忌證（體內(nèi)有金屬植入物、幽閉恐懼癥、存在不自主運(yùn)動(dòng)等）；⑦對(duì)針灸無暈針及恐懼者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并心血管、肝、肺、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病者；②精神障礙患者；③過敏體質(zhì)；④1 周前有針刺史；⑤處于月經(jīng)期。

1.5 針刺方法 采用香港老銀匠公司（0.4mm×40mm）針灸針。由1 名高年資針灸醫(yī)師施針。針刺組按國際標(biāo)準(zhǔn)化方案定取腧穴，針刺位置均選取左側(cè)肢體的太沖穴，酒精常規(guī)消毒后直刺穴位0.3 寸，使患者獲得“得氣感”，感覺包括酸、麻、脹、痛。

1.6 fMRI 檢查方法 采用Philips Achiva 3.0 T MRI掃描儀，8 通道頭線圈，美國3M 公司100 型防噪耳塞。對(duì)照組未行針刺，僅接受1 次靜息態(tài)fMRI 掃描，針刺組于針刺后即刻行靜息態(tài)fMRI 掃描。fMRI掃描采用單次激發(fā)平面回波的梯度回波（GRE-EPI）序列，TR 3 000 ms，TE 35 ms，矩陣128×128，視野230 mm×230 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，層厚5 mm，無間隔，隔層掃描。

1.7 數(shù)據(jù)處理 將fMRI 掃描獲得的DICOM 格式原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為腦功能影像數(shù)據(jù)分析常用的NIfTI格式。利用GRETNA（圖論網(wǎng)絡(luò)分析工具箱）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理（http：//www.nitrc.org/projects/gretna）［6］，采用靜息態(tài)fMRI 數(shù)據(jù)分析工具包（REST）（http：//www.restfmri.net）。為了信號(hào)平衡，棄除前10 個(gè)時(shí)間段的數(shù)據(jù)［7］。步驟包括切片計(jì)時(shí)、頭部運(yùn)動(dòng)校正、蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（MNI）模板的空間標(biāo)準(zhǔn)化（重采樣體素大小為3 mm×3 mm×3 mm）、線性趨勢消除、時(shí)間帶通濾波（0.01～0.08 Hz），然后使用半高全寬位4 mm的高斯濾波器進(jìn)行空間平滑［8］。對(duì)于質(zhì)量控制，排除標(biāo)準(zhǔn)包括整個(gè)掃描過程中任何方向上的最大位移大于1.5 mm，及大于1.5°的頭部運(yùn)動(dòng)。所有患者均未被排除在外。剔除包括白質(zhì)、腦室信號(hào)和頭部運(yùn)動(dòng)參數(shù)在內(nèi)的干擾變量。根據(jù)上述方法獲得低頻振蕩振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）值。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 利用REST 1.8 軟件對(duì)2 組平滑后的標(biāo)準(zhǔn)化ALFF 圖中相應(yīng)位置的體素逐個(gè)進(jìn)行兩樣本t 檢驗(yàn)，每對(duì)體素的P＜0.05（未校正）且體素范圍≥10 時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

根據(jù)REST 1.8 軟件確定峰值點(diǎn)所屬ALFF 腦區(qū)（差異腦區(qū)）。將2 組的差異腦區(qū)設(shè)置為種子點(diǎn)，分別對(duì)每個(gè)種子點(diǎn)與其他腦區(qū)之間的功能連接進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 針刺太沖穴即刻針刺組與對(duì)照組的差異腦區(qū)針刺太沖穴后即刻，針刺組雙側(cè)梭狀回ALFF 信號(hào)較對(duì)照組增高；左側(cè)額中回、左側(cè)額上回、右側(cè)額中回ALFF 信號(hào)較對(duì)照組減低（表1，圖1）。

圖1 針刺太沖穴即刻，針刺組與對(duì)照組比較，雙側(cè)梭狀回低頻振蕩振幅（ALFF）信號(hào)增高；左側(cè)額中回、額上回降低，右側(cè)額中回降低（額葉）信號(hào)減低

表1 針刺太沖穴即刻針刺組與對(duì)照組的差異腦區(qū)

2.2 以2 組的ALFF 值差異腦區(qū)作為種子點(diǎn)行功能連接分析（表2）以ALFF 信號(hào)增高的右側(cè)梭狀回為種子點(diǎn)行功能連接分析，發(fā)現(xiàn)左側(cè)角回，后扣帶回、楔前葉功能連接增強(qiáng)（圖2）。以ALFF 信號(hào)增高的左側(cè)梭狀回為種子點(diǎn)行功能連接分析，發(fā)現(xiàn)右側(cè)顳上回、右側(cè)顳中回、右側(cè)額下回、后扣帶回、右側(cè)中央后回功能連接增強(qiáng)（圖3）。以ALFF 信號(hào)減低的左側(cè)額中回、額上回為種子點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)海馬、雙側(cè)海馬旁回、雙側(cè)中央前回、雙側(cè)中央后回、后扣帶回功能連接增強(qiáng)；右側(cè)小腦半球功能連接減弱（圖4）。以ALFF 信號(hào)減低的右側(cè)額中回為種子點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)右側(cè)島葉功能連接增強(qiáng)；左側(cè)小腦半球、雙側(cè)丘腦、右側(cè)尾狀核體部、左側(cè)角回功能連接減弱（圖5）。

表2 2 組ALFF 差異腦區(qū)為種子點(diǎn)的腦功能連接變化

3 討論

3.1 煩躁焦慮狀態(tài)的涵義“煩躁?duì)顟B(tài)”是一種心理狀態(tài)的紊亂，是指患者心境不良，自覺心中煩悶不舒、情緒不安，急躁易怒，甚至出現(xiàn)行為舉止躁動(dòng)不寧的一種證候［5］。煩躁焦慮狀態(tài)即是病因又是癥狀，一方面作為中醫(yī)七情病因?qū)е缕渌膊“l(fā)生，另一方面又可以由某種疾病引起癥狀，這種互為因果、相互影響的狀態(tài)形成惡性循環(huán)，使得疾病更加復(fù)雜，難以治愈。治療上遵循《素問玄機(jī)原病式》：“躁擾，躁動(dòng)煩熱，擾亂而不寧，火之體也。熱甚于外，則肢體躁擾，熱甚于內(nèi)，則神志躁動(dòng)，返復(fù)癲倒，懊儂煩心，不得眠也。”據(jù)統(tǒng)計(jì)，常用與煩躁焦慮狀態(tài)的135 味中藥中，以疏肝瀉火為主要作用的藥物24 味（占17.8%），其中龍膽草、黃芩、梔子清肝瀉火，香附、郁金、佛手、綠萼梅舒肝解郁，體現(xiàn)了從肝論治煩躁焦慮狀態(tài)的原則［9］。針刺聯(lián)合加味丹梔逍遙散治療氣郁化火型廣泛性焦慮癥的療效顯著［10］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，情緒調(diào)控腦區(qū)在煩躁焦慮狀態(tài)肝氣逆證中具有調(diào)節(jié)作用［11］。因此，用fMRI 研究針刺對(duì)煩躁焦慮狀態(tài)患者的腦功能改變是可行的。

圖2～5 以2 組ALFF 差異腦區(qū)作為種子點(diǎn)行功能連接分析 圖2 左側(cè)角回，后扣帶回、楔前葉與ALFF 信號(hào)增高的右側(cè)梭狀回功能連接增強(qiáng) 圖3 右側(cè)顳上回、右側(cè)顳中回、右側(cè)額下回、后扣帶回、右側(cè)中央后回與ALFF 信號(hào)增高的左側(cè)梭狀回功能連接增強(qiáng) 圖4 雙側(cè)海馬、雙側(cè)海馬旁回、雙側(cè)中央前回、雙側(cè)中央后回、后扣帶回與ALFF 信號(hào)減低的左側(cè)額中回、額上回功能連接增強(qiáng)；右側(cè)小腦半球功能連接減弱 圖5 右側(cè)島葉與ALFF 信號(hào)減低的右側(cè)額中回功能連接增強(qiáng)；左側(cè)小腦半球、雙側(cè)丘腦、右側(cè)尾狀核體部、左側(cè)角回與右側(cè)額中回功能連接減弱

3.2 太沖穴干預(yù)煩躁焦慮狀態(tài)腦功能的機(jī)制 大腦的功能是模塊化的，即大腦皮質(zhì)可從空間上劃分為多個(gè)小的功能區(qū)域，每個(gè)區(qū)域負(fù)責(zé)某些特定的功能處理，而每種功能都是由某個(gè)或某些特定的區(qū)域來實(shí)現(xiàn)的。李曉陵等［12］探討了基于fMRI 針刺太白、太沖單穴腦激活區(qū)對(duì)比，采集健康青年志愿者針刺太白、太沖單穴的fMRI 數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，針刺太白、太沖單穴共同激活腦區(qū)為：左側(cè)額上回（BA6）、左側(cè)額下回（BA46）、左側(cè)顳中回（BA37）、左側(cè)丘腦、右側(cè)腦干。針刺太沖與針刺太白穴相比信號(hào)增高腦區(qū)為：左側(cè)顳下回（BA19）、雙側(cè)額中回（BA8）、雙側(cè)背外側(cè)額上回（BA9）、左側(cè)楔葉及頂上小葉（BA7/31）；信號(hào)減低腦區(qū)為左側(cè)島葉（BA13）。由此可見，針刺太白、太沖單穴的腦激活區(qū)存在明顯差異，與腧穴所屬經(jīng)絡(luò)的循行相關(guān)，也與腧穴的臨床主治有一定關(guān)聯(lián)，說明選用不同經(jīng)絡(luò)的不同穴位，其治療效果和治療機(jī)制顯著不同，本研究選擇肝經(jīng)重點(diǎn)穴位太沖穴。

梭狀回通常被認(rèn)為是負(fù)責(zé)高級(jí)視覺功能的關(guān)鍵腦區(qū)，如面部感知、物體識(shí)別和閱讀［13］。本研究顯示，針刺太沖穴后即刻，針刺組與對(duì)照組比較，雙側(cè)梭狀回ALFF 信號(hào)增高，提示針刺可提高梭狀回功能?；诮箲]狀態(tài)青年患者的MRI 數(shù)據(jù)顯示，負(fù)面情緒面孔顯著激活了雙側(cè)背外側(cè)前額葉和枕葉皮質(zhì)、梭形回和杏仁核［14］。而MRI 顯示不合并抑郁的廣泛性焦慮患者灰質(zhì)體積較大［15］，可能是功能改變的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。本研究發(fā)現(xiàn)，針刺后左側(cè)額中回、額上回，右側(cè)額中回ALFF 信號(hào)減低，這與既往研究結(jié)果［16］相似，其功能連接改變與癥狀性焦慮的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)［17］。

本研究顯示，以ALFF 信號(hào)增高的右側(cè)梭狀回為種子點(diǎn)行功能連接分析，左側(cè)角回，后扣帶回、楔前葉功能連接增強(qiáng)。以ALFF 信號(hào)增高的左側(cè)梭狀回為種子點(diǎn)行功能連接分析，右側(cè)顳上回、右側(cè)顳中回、右側(cè)額下回、后扣帶回、右側(cè)中央后回功能連接增強(qiáng)。以ALFF 信號(hào)減低的左側(cè)額中回、額上回為種子點(diǎn)行功能連接分析，雙側(cè)海馬、雙側(cè)海馬旁回、雙側(cè)中央前回、雙側(cè)中央后回、后扣帶回功能連接增強(qiáng)；右側(cè)小腦半球功能連接減弱。以ALFF 信號(hào)減低的右側(cè)額中回為種子點(diǎn)行功能連接分析，右側(cè)島葉功能連接增強(qiáng)；左側(cè)小腦半球、雙側(cè)丘腦、右側(cè)尾狀核體部、左側(cè)角回功能連接減弱?？梢?，針刺太沖穴可對(duì)負(fù)責(zé)情緒的腦區(qū)進(jìn)行激活。

陳瑾等［18］探討了針刺太沖穴及其不同配穴對(duì)健康受試者fMRI 的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，右太沖組針刺后主要表現(xiàn)為對(duì)側(cè)腦區(qū)耗氧量增高，激活了左側(cè)腹內(nèi)前額葉、左側(cè)顳中回、右側(cè)顳下回、左側(cè)額中回、左側(cè)腦干；雙太沖組主要激活了左側(cè)小腦、右側(cè)丘腦、后扣帶回、左側(cè)枕葉梭狀回、左側(cè)楔葉；說明針刺太沖穴對(duì)于腦部不同部位功能區(qū)具有不同的刺激作用，從側(cè)面證明了本研究采用fMRI 作為觀察指標(biāo)的可行性。

綜上所述，針刺太沖穴后對(duì)負(fù)責(zé)情緒的腦區(qū)產(chǎn)生了調(diào)制效應(yīng)，為針刺太沖穴治療煩躁焦慮的腦機(jī)制研究提供了一定依據(jù)。