叢 穎，楊 芳

（遼寧省鞍山市中心醫(yī)院超聲科，遼寧 鞍山 114001）

乳腺癌是發(fā)生于乳腺上皮或導管上皮的惡性腫瘤，早期腫瘤局限于乳腺內，出現(xiàn)腋窩淋巴結轉移說明疾病已進入中晚期。超聲檢查對乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、治療和預后有重要作用。術前超聲評估腋窩淋巴結狀態(tài)，尤其是前哨淋巴結的狀態(tài)，對判斷乳腺癌分期及手術術式的選擇，都有重大意義。本研究對乳腺癌發(fā)生腋窩淋巴結轉移患者的超聲圖像行Meta 分析，以提高腋窩淋巴結轉移的檢出率。

1 材料與方法

1.1 文獻采集與檢索 計算機檢索自建庫至2020 年9 月14 日超聲診斷為乳腺癌腋窩淋巴結轉移的中英文文獻。檢索數(shù)據庫有：PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國知網、萬方數(shù)據庫（萬方）、維普網、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據庫、Web of Science。中文檢索詞包括：“乳腺腫瘤”“淋巴轉移”“前哨淋巴結”“超聲”和“危險因素”；英文檢索詞包括：主題詞“breast neoplasms”“l(fā)ymphatic metastasis”“sentinel lymph node”“ultrasonic”“risk factors”及其自由詞。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：①均為病例-對照研究；②轉移組為病理診斷為乳腺惡性結節(jié)伴腋窩淋巴結轉移患者，對照組為病理診斷為乳腺惡性結節(jié)未轉移患者；③統(tǒng)計方法正確；④數(shù)據完整，報告了可供Meta 分析的療效數(shù)據；⑤通過了紐卡斯卡-渥太華質量評價表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評分。排除標準：①重復報道文獻；②綜述、系統(tǒng)評價、評論、離體實驗等文獻；③國外病例；④研究內容不吻合、干預措施不一致或結局指標不一致的文獻；⑤數(shù)據不全的文獻。

1.3 質量評價 根據NOS 對病例-對照研究進行質量評價。評價標準包括病例選擇、可比性、暴露、數(shù)據等方面?？偡? 分，≥6 分為文獻質量可靠。2 名評價者獨立評價文獻，意見分歧時通過討論或由第3 名研究人員協(xié)助解決。

1.4 資料提取 根據納入及排除標準篩選文獻，并提取基本資料，包括第一作者、發(fā)表年份、研究類型、病例數(shù)、對照數(shù)、對照來源、相關因素。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析，計算比值比（OR）值及95%CI。異質性檢驗行I2檢驗，當I2＜50%且Q 檢驗的P＞0.1，提示研究間異質性無統(tǒng)計學意義，采用固定效應模型進行分析；當I2＞50%或Q 檢驗的P＜0.1，提示研究間存在較強異質性，則可進行敏感性分析尋找異質性來源，若找到原因，還應盡量采用固定效應模型進行分析。使用漏斗圖對文獻納入研究進行發(fā)表偏倚分析，若漏斗圖呈大致對稱分布，則說明無明顯發(fā)表偏倚，若不對稱，則表示存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 文獻篩選流程及結果見圖1，共納入13 篇文獻［1-13］。總樣本量為3 090 例，其中，乳腺癌腋窩淋巴結轉移1 491 例，未轉移1 599 例。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本信息及NOS 質量評分情況（表1）13 篇文獻均為病例—對照研究，對照來源均為未轉移的乳腺癌患者。入選的13 篇文獻均通過了NOS 質量評分。

表1 納入文獻基本信息及NOS 質量評分情況

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 異質性檢驗 5 篇文獻報道了乳腺癌腋窩淋巴結轉移的微鈣化因素［3，5，11-13］，4 篇文獻報道了腫瘤原發(fā)灶最大徑因素［1-2，6，10］，8 篇文獻報道了腫瘤內血流分級Ⅱ～Ⅲ級因素［1-2，4-9，13］，5篇文獻報道了腋窩超聲檢查存在可疑因素［5，8-10，13］。經過異質性檢驗，微鈣化因素I2=0%且P=0.54，腫瘤內血流分級Ⅱ～Ⅲ級因素I2=19%且P=0.28，提示研究結果間無異質性，采用固定效應模型進行分析。腫瘤原發(fā)灶最大徑因素I2=86%且P＜0.1，腋窩超聲檢查存在可疑因素I2=50%且P=0.09，提示兩因素研究選擇的文獻之間存在較強異質性，可選擇隨機效應行Meta 分析。

式中,β>1,表示在信噪比為負時對估計得到的噪聲譜進行一定的放大處理,從而降低增益函數(shù)被過高估計的可能性,本文β取為1.75。

2.3.2 敏感性分析 將納入文獻逐一剔除，對剩余文獻進行分析，探討某一文獻對整個結果的影響。結果顯示，微鈣化因素無任何一篇文獻對Meta 分析結果造成很大干擾，提示研究具有較好穩(wěn)定性。

對腫瘤原發(fā)灶最大徑4 篇文獻進行敏感性分析，文獻［10］對Meta 分析結果造成很大干擾，剔除此文獻后，經過異質性檢驗I2=0%，且Q 檢驗的P=0.41，提示3 篇文獻之間無異質性，可選擇固定效應進行Meta 分析。

腫瘤內血流分級Ⅱ～Ⅲ級因素中文獻［1］和［4］對Meta 分析結果造成很大干擾，剔除2 篇文獻后，I2=0%且P=0.76，結果較穩(wěn)定，表明研究具有較好穩(wěn)定性。

腋窩超聲檢查存在可疑因素中文獻［5］對Meta分析結果造成很大干擾，剔除該篇文獻后，I2=0%且P=0.49，故選擇固定效應進行分析，剔除后結果較穩(wěn)定，表明研究具有較好穩(wěn)定性。

2.3.3 固定效應的Meta 分析 微鈣化因素的5 篇文獻匯總的OR 值為2.59，95%置信區(qū)間（95%CI）（1.99～3.36）。腫瘤原發(fā)灶最大徑3 篇匯總的OR 值為6.44，95%CI（4.00～10.37）。腫瘤內血流分級Ⅱ～Ⅲ級因素中6 篇匯總的OR 值為4.13，95%CI（2.75～6.19）。腋窩超聲檢查存在可疑因素中4 篇文獻匯總的OR 值為4.31，95%CI（3.49～5.32）。且上述研究均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），最終得出微鈣化、腫瘤原發(fā)灶最大徑、腫瘤內血流Ⅱ～Ⅲ級、超聲檢查發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結可疑是乳腺癌腋窩淋巴結轉移的危險因素（圖2～5）。

圖2 微鈣化因素森林圖 圖3 腫瘤原發(fā)灶最大徑因素森林圖 圖4 腫瘤內血流分級Ⅱ～Ⅲ級因素的森林圖 圖5 腋窩超聲檢查存在可疑因素的森林圖

2.3.4 發(fā)表偏倚檢驗 通過繪制漏斗圖考察是否存在發(fā)表偏倚，漏斗圖對稱意味著不存在發(fā)表偏倚（圖6～9）。

圖6 微鈣化漏斗圖 圖7 腫瘤原發(fā)灶最大徑漏斗圖 圖8 乳腺腫瘤內血流分級Ⅱ～Ⅲ級漏斗圖 圖9 腋窩超聲檢查存在可疑因素的漏斗圖

3 討論

腋窩淋巴結是評價乳腺癌患者治療與預后的重要指標，超聲不但可早期診斷和鑒別乳腺癌患者腋窩淋巴結狀態(tài)，且經濟、無輻射、可重復檢查。明確乳腺癌腋窩淋巴結轉移的超聲相關因素可提高診斷準確率，提早發(fā)現(xiàn)轉移灶，為患者爭取治療時機。

微鈣化的形成機制尚不完全明確，可能與細胞代謝異常、細胞壞死、細胞變性有密切相關。乳腺良性腫瘤及惡性腫瘤中均可出現(xiàn)鈣化，但惡性腫瘤的發(fā)生概率更高。有研究指出，乳腺微鈣化病理結果是惡性病變的13%～51%［14］。本研究乳腺癌超聲圖像出現(xiàn)微鈣化時的腋窩淋巴結轉移風險是未出現(xiàn)微鈣化的2.59 倍。

3.2 腫瘤原發(fā)灶最大徑 乳腺腫瘤原發(fā)灶的大小是最能反映腫瘤侵襲能力的指標，原發(fā)灶越大，發(fā)生腋窩淋巴結轉移的概率越高。有文獻報道，把腫瘤原發(fā)灶最大徑2 cm 作為臨界值判斷有無淋巴結轉移的敏感度62.9%，特異度85.1%［15］。本研究綜合3 篇文獻，得出乳腺原發(fā)灶最大徑增加導致腋窩淋巴結轉移風險增加6.44 倍。

3.3 乳腺腫瘤內血流分級 血流分級判定標準按照Adler 的血流半定量法［16］，分為：0 級，病灶內無血流；Ⅰ級，少量血流，病灶內可見1～2 個點狀或細棒狀血管；Ⅱ級，中量血流，可見3～4 個點狀血管或1 條重要血管，其長度可接近或超過病灶半徑；Ⅲ級，豐富血流，可見5 個以上點狀血管或2 條較長血管。

乳腺癌組織中的微血管密度及血管內皮生長因子的表達與腫瘤的轉移密切相關，新生血管是腫瘤生長、侵襲的必要條件，腫瘤一旦進入血管生成期，其轉移的潛能迅速出現(xiàn)［14］。有研究表明，乳腺癌血流顯像的相關因素主要有腫塊大小、分化程度和患者年齡，腫塊越大，血流越豐富；分化越差，血流越豐富；隨年齡增加，血流減少［17］。

本研究表明，乳腺腫瘤內血流分級Ⅱ～Ⅲ級發(fā)生腋窩淋巴結轉移的概率是其他血流分級腫瘤的4.13 倍。

3.4 腋窩超聲檢查 正常情況下，淋巴結中心部呈高回聲，為淋巴門或稱髓質部，其主要由動靜脈、脂肪及淋巴竇所組成；周邊為均勻一致的低回聲包繞髓質部分的皮質部，一般由淋巴小結所構成；正常淋巴結回聲均勻、門樣結構顯示清晰，橫徑與縱徑比值＞2.0、無鈣化、血流為淋巴門型。轉移性淋巴結早期圖像為皮質部分局部隆起或偏向性改變，隨著癌細胞進一步增殖，淋巴結皮質部分逐漸增厚，淋巴門部分或完全消失，形成了較圓的低回聲結節(jié)，橫徑與縱徑比值＜2.0；期間伴隨的腫瘤新生血管形成可能是形成非門性皮質血流特點的一個重要原因［18］。本研究表明，腋窩淋巴結回聲異常時，乳腺癌腋窩淋巴結轉移風險增加了4.31 倍。

總之，乳腺癌腋窩淋巴結轉移的超聲圖像相關因素為腫瘤內微鈣化、腫瘤原發(fā)灶最大徑、腫瘤內血流Ⅱ～Ⅲ級、超聲檢查發(fā)現(xiàn)可疑腋窩淋巴結。