郭春蕾，馬 躍，何家愷，孫繼飛，王 智，王 磊，張金鈴，方繼良

（1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2.中國中醫(yī)科學院針灸研究所，北京 100700）

輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是一種介于正常衰老與癡呆之間的狀態(tài)。2021 年，WHO 發(fā)布的《公共衛(wèi)生領域應對癡呆癥全球狀態(tài)報告》顯示，2019 年全球約5 500 萬癡呆患者，預計到2050 年，將達1.39 億，其中主要為阿爾茨海默病患者［1］。MCI 是阿爾茨海默病的臨床前或前驅階段［2］，治療MCI 對延緩其向阿爾茨海默病進展非常必要，特別是對中、低收入國家獲益更大［3］。但目前尚無明確證據支持MCI 的藥物治療，膽堿酯酶抑制劑、維生素E等藥物不推薦用于治療MCI［4］。越來越多證據表明，非藥物治療方法可能對改善認知功能有作用［5-7］。但目前耳甲電針［經皮耳迷走神經刺激術（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，taVNS）］用于認知調節(jié)的研究較少且治療機制不明。因此，本研究旨在設計一個試驗方案，探究taVNS 治療MCI 的機制。

1 試驗設計

1.1 病例收集 從首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科，中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院老年門診、針灸科門診，以及北京慈愛嘉養(yǎng)老服務有限公司負責管理的50 家社區(qū)居家養(yǎng)老服務中心招募40 例MCI 患者?；€評估后，獨立統(tǒng)計學家使用SAS 9.4 產生隨機數，將患者隨機分配為2 組，即taVNS 組和假taVNS組各20 例。治療將根據招募順序使用密封信封分配。同時招募20 例性別、年齡、受教育程度與MCI患者相匹配的健康志愿者為對照組。本研究為taVNS 治療MCI 機制的探索性研究，根據腦功能成像既往研究經驗［8］和《針灸影像學》［9］的建議，臨床樣本量每組20 例可達到統(tǒng)計學分析的要求。因此，本研究3 組均排除頭動過大、本人自愿退出等不可預知因素導致剔除者，觀察24 周。

1.2 MCI 診斷標準 根據Jak/Bondi（2014）標準［10］，滿足以下條件之一即可診斷MCI：①至少同一個認知域（記憶、語言、執(zhí)行功能）中的2 個神經心理檢查測試損害程度均大于1.0 SD（經年齡校正的常模）；②每一個認知域（記憶、語言、執(zhí)行功能）中有1 個神經心理檢查測試損害程度均大于1.0 SD（經年齡校正的常模）；③功能活動問卷評分為9 分，即至少獨立完成3 項及以上的日?；顒幽芰κ軗p。

1.3 患者納入與排除標準 納入標準：①符合MCI 診斷標準；②年齡65～85 歲；③漢族，右利手；④同意簽署知情同意書。排除標準：①各種癡呆（阿爾茨海默病、路易體癡呆、額顳葉癡呆等）；②神經系統(tǒng)疾病，如腦血管病、腦炎、腦腫瘤、腦外傷、癲癇、帕金森病等其他導致認知功能下降的神經系統(tǒng)疾?。虎鄞x性疾病，如貧血、甲狀腺功能異常、葉酸及維生素B12缺乏等導致認知功能下降的代謝性疾??；④嚴重的精神疾病，如重度抑郁等；⑤一氧化碳中毒病史；⑥全身麻醉病史；⑦患有急性或嚴重威脅生命的疾??；⑧嚴重的視力、聽力或語言問題無法完成神經心理評估；⑨服用精神類藥物或藥物濫用；⑩有MRI檢查禁忌證（安裝心臟起搏器、金屬關節(jié)、幽閉恐懼癥等）。

1.4 對照組納入與排除標準 納入標準：①年齡65～85 歲，漢族，右利手，無認知缺陷，符合正常老齡化的標準；②身體健康，無任何明顯的神經、精神或醫(yī)學疾病，特別是腦血管性中風、血管性癡呆、抑郁癥或亞臨床甲狀腺功能減退癥；③無藥物濫用；④同意簽署知情同意書。排除標準：①神經、精神或其他醫(yī)學疾病及其家族史；②有MRI 檢查禁忌證；③過敏體質。

1.5 干預措施 taVNS 組與假taVNS 組均行耳迷走神經刺激術，采用電子針療儀（華佗牌，SDZ-ⅡB 型，蘇州醫(yī)療用品廠有限公司）。taVNS 組刺激部位為雙側耳甲部（圖1），早晚各1 次，每次30 min，每周5 d，持續(xù)24 周；使用疏密波，20 Hz/4 Hz，強度以患者無不適為宜，基于本團隊前期研究經驗刺激強度設置為4～6 mA。假taVNS 組刺激部位為雙側上耳舟及耳輪下行中段（圖1），方法和參數同前。對照組不予干預。

圖1 耳甲電針（taVNS）組的刺激部位為雙側耳甲部（紅箭），假taVNS 組的刺激部位為雙側上耳舟及耳輪下行中段（藍箭）

1.6 觀測指標及療效判定 taVNS 組和假taVNS 組在入組（第0 周）和出組（第24 周）時進行蒙特利爾認知評估量表基礎版（Montreal cognitive assessmentbasic，MoCA-B）、華山版聽覺詞語學習測驗（auditory verbal learning test-huashan version，AVLT-H）、形狀連線測驗A 和B（shape trails test A&B，ATT A&B）、動物詞語流暢性（animal fluency test，AFT）及波士頓命名測試（Boston naming test，BNT）評估。

1.7 靜息態(tài)fMRI 掃描 采用Siemens 3.0 T Skyra MRI 掃描儀，標準20 通道頭部線圈。所有受試者在入組（第0 周）和出組（第24 周）時均行常規(guī)平掃T1WI與靜息態(tài)BOLD 成像。治療前后2 次掃描序列相同。掃描參數：①T1WI，TE 2.98 ms，TR 2 530 ms，視野256 mm×256 mm，翻轉角7°，層厚1 mm，48 層，用時6 min 3 s，體素大小1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm。②靜息態(tài)fMRI 掃描，采用EPI 序列，全腦平行于AC-PC 線行軸位掃描，TE 30 ms，TR 2 000 ms，視野224 mm×224 mm，翻轉角90°，層厚3.5 mm，32 層，用時6 min 46 s，前6 s 空掃，體素大小3.5 mm×3.5 mm×3.5 mm。

1.8 統(tǒng)計學分析

1.8.1 臨床數據分析 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件，對taVNS 組、假taVNS 組治療前后的臨床量表評分差值行統(tǒng)計學分析，比較各指標的組間、組內療效差異。采用雙側檢驗，以P≤0.05 為差異有統(tǒng)計意義。計量資料組間比較行t 檢驗，不符合正態(tài)分布時，采用Wilcoxon 秩和檢驗。組內治療前后比較采用配對t 檢驗，不符合正態(tài)分布時，行Wilcoxon 符號秩和檢驗。計數資料采用χ2檢驗、校正χ2檢驗、Fisher 精確檢驗等進行組間比較。等級資料組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗，組內前后比較采用Wilcoxon 符號秩和檢驗。

1.8.2 fMRI 數據預處理方法 fMRI 數據預處理使用DPABI 軟件。步驟如下：去除前10 個時間點、層面時間差校正、頭動校正、空間標準化到蒙特利爾神經病學研究所（MNI）標準空間、用高斯核函數半高全寬6 mm 進行空間平滑、帶通濾波（0.01～0.08 Hz）、去線性漂移、回歸無關信號（包括全腦信號、白質和腦脊液的時間序列和6 個仿射運動參數）。過度頭動的排除標準：任何方向平移＞2.0 mm 或旋轉＞2.0°者。

1.8.3 fMRI 數據分析方法 功能連接：利用DPABI預處理功能數據時，行基于體素的全腦相關分析方法。重點研究前島葉、楔前葉、背外側前額葉等關鍵腦區(qū)。觀察腦功能區(qū)分布及腦功能連接的異常部位、MCI 患者與正常人間腦功能連接的差異及其治療前后腦功能連接的變化。

2 預期結果

治療前（0 周），與對照組相比，taVNS 組與假taVNS 組靜息態(tài)腦功能有異常。治療后（24 周），與假taVNS 組和對照組相比，taVNS 組前島葉-楔前葉-背外側前額葉環(huán)路發(fā)生顯著改變，且此改變與認知量表MoCA-B、AVLT-H、ATT A&B、AFT 及BNT 相關。

3 討論

隨著全球人口老齡化加快，老年癡呆的患病率逐年增加，由于該病中晚期治療效果不佳，MCI 為正常老化與癡呆之間的過渡階段，已成為人們關注的焦點。Rong 等［11-12］先后在難治性癲癇和抑郁癥的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，taVNS 在改善癥狀的同時，也能改善伴隨的認知障礙。目前尚未發(fā)現(xiàn)有關taVNS 治療MCI 的臨床隨機對照試驗的報道。因此，在設計試驗時，筆者立足試驗方案設計的“PICOS”原則，參照既往阿爾茨海默病和MCI 的非藥物治療臨床隨機對照試驗［13-15］，充分借鑒隨機雙盲設計的循證方法，設計了taVNS 治療MCI 機制研究的隨機雙盲平行對照試驗方案，以期獲得高質量的循證醫(yī)學小樣本證據。本研究方案遵循隨機、對照和重復的三原則，消除醫(yī)師和患者對干預措施及療效的主觀影響，進行相對客觀的評價，分別從確定研究對象和診斷標準、制訂干預方案、選擇對照措施等方面，深入思考taVNS 治療MCI 臨床試驗在設計時的關鍵問題，使試驗方案更加精確合理。

本研究通過對受試者的靜息態(tài)fMRI 掃描，闡明taVNS 組患者靜息態(tài)腦功能的部分異常，初步探索taVNS 組患者前島葉-楔前葉-背外側前額葉環(huán)路發(fā)生顯著改變假說的相關機制，使用臨床量表評價taVNS 治療MCI 的臨床療效，為taVNS 防治MCI、改善認知功能的臨床應用及推廣提供科學依據。