曹蘇楠，倪啟超，龔旭初，梁宏偉，陳 鑫

（1南通市中醫(yī)院普外科，江蘇 226001；2南通大學(xué)附屬醫(yī)院普外科；3南通市第三人民醫(yī)院影像科；4南通市腫瘤醫(yī)院普外科）

乳腺癌在全球女性癌癥發(fā)病率中位居首位，2018年全球約有260萬乳腺癌新發(fā)病例，占女性新發(fā)腫瘤的30%[1]。國內(nèi)2018年流行病學(xué)調(diào)查顯示，乳腺癌年發(fā)病率排在女性惡性腫瘤首位。目前乳腺癌治療模式以手術(shù)治療為主，結(jié)合化療、放療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療和生物治療等綜合治療，其中化療尤其是新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NCT）是乳腺癌治療的重要組成部分，可降低腫瘤分期，使部分患者變不可手術(shù)為可手術(shù)，變不可保乳為可以保乳，同時降低腫瘤細胞活力，減少術(shù)中轉(zhuǎn)移。然而，有少數(shù)患者NCT效果不佳，出現(xiàn)疾病進展而錯失手術(shù)機會[2]。因此，篩選對NCT敏感患者十分必要。本研究收集2012年1月—2019年7月南通大學(xué)附屬醫(yī)院、南通市第三人民醫(yī)院和南通市腫瘤醫(yī)院92例乳腺癌患者的臨床資料，建立預(yù)測乳腺癌NCT療效模型，為臨床治療決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 乳腺癌患者92例，女性，均為浸潤性乳腺癌；年齡54.35±10.87歲；絕經(jīng)前44例（47.8%），絕經(jīng)后48例（52.2%）；腫瘤直徑2.4～5.2 cm，平均3.6 cm；腫瘤分期:T1期18例，T2期51例，T3期23例。入組標(biāo)準(zhǔn):（1）首次發(fā)病，經(jīng)B超引導(dǎo)下粗針穿刺活檢確診為乳腺癌；（2）NCT≥4個周期，化療結(jié)束后2周內(nèi)行手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）存在遠處轉(zhuǎn)移灶或特殊類型乳腺癌；（2）合并其它惡性腫瘤或有放化療史；（3）合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病；（4）臨床資料不全者。從92例患者中隨機抽取72例為觀察組，20例驗證組。

1.2 免疫組化檢測 穿刺活檢組織采用免疫組化檢測相關(guān)腫瘤生物學(xué)指標(biāo)，包括雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體（HER2）及Ki67，光學(xué)顯微鏡下（10×20）隨機選取5個視野，按照陽性細胞比例和著色程度進行評分。參照2013年StGallen乳腺癌國際會議分類標(biāo)準(zhǔn)，乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、Erb-B2過表達和Basallike四種分子分型。Ki-67和PR表達<20%為低表達，≥20%為高表達。

1.3 化療方案 35例采用TAC×6方案:多西他賽75 mg/m2，表柔比星90 mg/m2，環(huán)磷酰胺500 mg/m2；40例采用EC×4-T×4方案:表柔比星90 mg/m2，環(huán)磷酰胺500 mg/m2，多西他賽100 mg/m2，術(shù)前完成EC×4，術(shù)后完成T×4；17例行TCbH×6方案:多西他賽75 mg/m2，卡鉑血藥濃度—時間曲線下面積為6，第1天靜脈滴注；每周期21天。聯(lián)合使用靶向藥曲妥珠單抗:第1次劑量4 mg/kg，之后為2 mg/kg，每周1次，共6個周期；隨后曲妥珠單抗6 mg/kg，每21天1次，共1年。

1.4 療效評估 在NCT前后采用B超測量乳腺癌大小，根據(jù)RECIST 1.1版實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)進行療效評估，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。PR和CR為有效，SD和PD為無效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理及模型建立 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的定量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)（四分間距）表示，組間比較采用曼—惠特尼秩和檢驗。分類資料以頻數(shù)和率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。將單因素分析中有意義的臨床病理特征納入多因素Logistic回歸分析進行篩選，建立NCT療效預(yù)測模型，并通過驗證組進行驗證。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理特征與NCT療效的關(guān)系 乳腺癌患者92例經(jīng)NCT治療后CR 20例（21.7%），其中病理學(xué)完全緩解（pCR）10例（10.9%），PR 32例（34.8%），SD 27例（29.3%），PD 13例（14.1%）。觀察組年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、PR與NCT療效無關(guān)（P＞0.05）；腫瘤直徑（P=0.038）、ER（P=0.046）、HER2（P=0.039）、Ki67（P=0.027）、分子分型（P=0.032）與NCT療效有關(guān)，腫瘤較小、ER陰性、Ki67高表達及HER2陽性患者臨床有效率較高。見表1。

2.2 建立NCT療效預(yù)測模型 將表1中單因素分析有意義的腫瘤大小、ER、HER2、Ki67、分子分型等因素納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示Ki67、分子分型是NCT療效的獨立預(yù)測因子（P<0.05），腫瘤大小、ER、HER2不能預(yù)測NCT有效性（P＞0.05）。Ki67 OR=1.422，在同一種分子分型中，Ki67每改變1，其療效優(yōu)勢比的自然對數(shù)改變1.422。Luminal A OR=0.063，在Ki67相同患者中，Luminal A患者的療效是非Luminal A患者療效優(yōu)勢比的自然對數(shù)的0.063倍，在所有分子分型中療效最差。Erb-B2過表達患者NCT療效最好，Basal-like者療效次之。見表2。

表1 乳腺癌觀察組臨床病理特點與NCT療效的關(guān)系 例（%）

表2 多因素Logistic回歸分析乳腺癌臨床及生物學(xué)指標(biāo)與NCT臨床有效率的關(guān)系

表3 分類變量編碼

根據(jù)表2結(jié)果，獲得以下公式:1.792為計算常數(shù)。

2.3 預(yù)測模型驗證及評估 采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗，顯示模型預(yù)測值和實際觀測值之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.789，P=0.280）；觀察組預(yù)測模型ROC曲線下面積為0.803（95%CI 0.702～0.903）（圖1），敏感度85.0%，特異度77.8%，陽性預(yù)測值81.8%，陰性預(yù)測值77.8%。驗證組預(yù)測模型ROC曲線下面積為0.783（95%CI 0.694～0.889）（圖2），敏感度70.0%，特異度80.0%，陽性預(yù)測值77.8%，陰性預(yù)測值72.7%，說明該模型能較好地預(yù)測乳腺癌NCT療效。

圖1 預(yù)測模型對乳腺癌觀察組NCT療效預(yù)測的ROC曲線

圖2 預(yù)測模型對乳腺癌驗證組NCT療效驗證的ROC曲線

3 討 論

乳腺癌應(yīng)用NCT始于20世紀(jì)70年代，主要對局部晚期乳腺癌進行探索性治療，80年代開展的大型臨床隨機對照研究NSABP B-18和B-27基本確立了NCT在乳腺癌治療中的地位[3-4]。這兩項研究結(jié)果提示，與術(shù)后輔助化療相比，NCT雖然不能提高患者生存率，但可提高保乳率[5-6]，減少手術(shù)切除范圍和創(chuàng)傷面積，并可篩選出化療敏感患者，達到pCR患者的預(yù)后更好[7]。上世紀(jì)90年代開始NCT納入世界各大乳腺癌治療指南，在臨床大規(guī)模推廣應(yīng)用。但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)少于5%乳腺癌患者NCT療效不好，因此有學(xué)者質(zhì)疑NCT的實際意義，開始探索篩選NCT敏感或不敏感患者的方法。

YANG等[8]研究顯示ER、PR陰性患者pCR率高于陽性者，但ER、PR陽性者可以從內(nèi)分泌治療中獲益，預(yù)后好于ER、PR陰性者。德國10項前瞻性隨機試驗回顧性分析5 613例乳腺癌患者，結(jié)果顯示PR陰性患者NCTpCR為13.8%，陽性患者pCR為7.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001），結(jié)合蒽環(huán)和紫杉醇類化療的ER陽性而PR表達缺失患者的預(yù)后較差，但仍比三陰性乳腺癌好[9]。美國乳腺癌、大腸癌外科輔助治療計劃B-18和B-27大型臨床研究結(jié)果也提示，激素受體的表達與NCT療效負相關(guān)，即ER或PR陰性患者NCT后達到病理完全緩解機會更高[10-11]。本研究結(jié)果顯示，ER、PR陰性患者對NCT反應(yīng)優(yōu)于陽性患者。

Ki67是反映腫瘤細胞增殖的分子標(biāo)記，化療主要作用于高增殖指數(shù)細胞群，理論上Ki67應(yīng)是NCT療效的獨立預(yù)測因子。有研究證實，NCT前Ki67高表達的激素受體陰性乳腺癌患者pCR率更高[12]。ALBA等[13]發(fā)現(xiàn)，NCT后Ki67下降指數(shù)＞50%可作為獲得pCR的獨立預(yù)測因子。也有報道提示Ki67下降指數(shù)＞18%是NCT效果良好的重要標(biāo)志[14]。本研究也顯示Ki67是新輔助化療療效的獨立預(yù)測因子。有研究表明，HER2陽性乳腺癌患者NCT有更高的pCR率[15-16]。本研究中HER2陽性乳腺癌患者NCT療效優(yōu)于陰性患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。有研究證實，與激素受體陽性的Luminal型乳腺癌比較，Basal-like及Erb-B2過表達乳腺癌NCT后pCR更高[17-18]。本研究中不同分子分型乳腺癌對NCT的敏感性不同，Basal-like、Erb-B2過表達乳腺癌對NCT的敏感性明顯比Luminal型要好。

本研究綜合乳腺癌相關(guān)臨床病理特征，建立了預(yù)測乳腺癌NCT反應(yīng)的數(shù)學(xué)模型，將患者臨床病理特征代入公式，就可預(yù)測對NCT的敏感性，有助于預(yù)先發(fā)現(xiàn)NCT療效不佳患者及時改變治療方法，為更精確地實施NCT提供依據(jù)。