丁 勇，龍四軍，李 靜

(義馬煤業(yè)集團(tuán)股份有限公司總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，義馬 472300)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatiti，SAP)治療以藥物治療為主，包括抗菌藥物、胰蛋白酶抑制劑等[1]。加貝酯是SAP患者的常用非肽類蛋白酶抑制劑之一，可有效抑制胰蛋白酶、纖維蛋白溶酶等多種蛋白酶的活性，從而抑制蛋白酶引起的病理生理變化、治療疾病、促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸[2]。但SAP患者體內(nèi)有大量腸源性內(nèi)毒素，使患者腸黏膜屏障功能受到不同程度損傷，導(dǎo)致腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素發(fā)生移位，繼而加重患者的血流動(dòng)力學(xué)紊亂程度[3]。而加貝酯單用對患者腸黏膜屏障功能和血流動(dòng)力學(xué)改善效果欠佳，加之SAP患者多病情危重，導(dǎo)致僅單純采用加貝酯治療效果不佳，故需在使用加貝酯治療的基礎(chǔ)上輔以可改善患者血流動(dòng)力學(xué)和腸黏膜屏障功能的藥物治療，以提高獲益。近年來，中成藥已逐漸應(yīng)用于多種疾病治療中，如血必凈在胰腺炎、膿毒癥等多種疾病中均有應(yīng)用，且療效較好[4]。但目前有關(guān)血必凈注射液聯(lián)合加貝酯治療SAP的研究較少，聯(lián)合用藥的安全性及有效性尚未明確。本研究主要分析血必凈注射液聯(lián)合加貝酯對SAP患者血流動(dòng)力學(xué)及腸黏膜屏障功能的影響，以期為后續(xù)SAP患者的合理治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月～2019年10月本院收治的86例SAP患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組43例。對照組：男性23例，女性20例；年齡28～41歲，平均年齡(34.58±2.03)歲；病程 3～24 h，平均病程(13.56±2.47)h；急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)[5]26～47分，平均評分(37.74±5.95)分；并發(fā)癥：28例急性胰周液體積聚，30例急性壞死物積聚，7例全身炎癥反應(yīng)綜合征，2例多器官功能衰竭。觀察組：男性25例，女性18例；年齡29～41歲，平均年齡(34.71±2.05)歲；病程4～24 h，平均病程(13.68±2.49)h；APACHEⅡ評分25～45分，平均APACHEⅡ評分(38.04±5.00)分；并發(fā)癥：26例急性胰周液體積聚，31例急性壞死物積聚，4例全身炎癥反應(yīng)綜合征，1例多器官功能衰竭。兩組一般資料對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批件號202004055)，患者知情并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合《重癥急性胰腺炎中西醫(yī)結(jié)合診治指南》(2014年，天津)[6]SAP相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等確診者。② 首次急性發(fā)作，發(fā)作時(shí)間≤24 h者。③ 生命體征平穩(wěn)者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并膽源性胰腺炎、胰腺腫瘤等其他消化系統(tǒng)疾病者。② 合并惡性腫瘤者。③ 合并創(chuàng)傷、燒傷等非感染性炎性反應(yīng)及細(xì)菌引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征者。④ 哺乳期和妊娠期女性患者。⑤ 有相關(guān)藥物過敏史者。

1.2 治療方法

常規(guī)治療：參照相關(guān)資料[6]，給予補(bǔ)充體液、鎮(zhèn)痛等常規(guī)治療。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組給予注射用甲磺酸加貝酯(常州四藥制藥有限公司，生產(chǎn)批號20171120，國藥準(zhǔn)字H20059767，規(guī)格0.1 g)300 mg加入5%葡萄糖500 ml中充分混合，靜脈滴注，滴注速度控制在1 mg/(kg·h)以內(nèi)，qd，待癥狀減輕后，用藥量可改為100 mg/d，qd，連續(xù)治療10天。

觀察組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予血必凈注射液聯(lián)合加貝酯治療：血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號20171021，國藥準(zhǔn)字Z20040033，規(guī)格每支裝10 ml)50 ml加入至生理鹽水100 ml充分混合，靜脈滴注，滴注時(shí)間30～40 min內(nèi)，tid，連續(xù)治療10天；加貝酯給藥方式同對照組。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

① 病情評分：采用APACHEⅡ評估對比兩組病情。APACHEⅡ評分：由急性生理學(xué)評分、年齡評分、慢性健康狀況評分等3個(gè)部分組成，總分71分，分值越高病情越重。② 血流動(dòng)力學(xué)：治療前、治療10天時(shí)，采用AN4700無創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測系統(tǒng)(美國Analogic公司)監(jiān)測兩組心率(heart rate，HR)、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)、中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。③ 腸黏膜屏障功能：分別采集兩組治療前、治療10天時(shí)的清晨空腹靜脈血4 ml，3000 r/min離心10 min，離心完畢后分離血漿待檢。選用艾美捷科技有限公司提供的試劑盒，采用比色法測定D-乳酸水平；選使用上海生化研究所的提供的試劑盒，采用鄰聯(lián)茴香胺試劑法測定二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)水平。兩組采集尿液前晚禁食，次日清晨排空尿液后，口服乳果糖和甘露醇混合液40 ml。收集服藥后6 h內(nèi)的尿液，記錄總尿量，并取20 ml尿樣待檢。選用高效液相色譜儀測定尿乳果糖/甘露醇(lactulose/mannitol，L/M)比值。④ 記錄兩組治療10天內(nèi)靜脈炎、皮疹、瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生情況。靜脈炎判定方法：注射血管局部疼痛、皮膚發(fā)紅。皮疹判定方法：局部皮膚顏色變化且皮膚表面隆起或發(fā)生水皰等。瘙癢判定方法：通過臨床表現(xiàn)及患者主訴判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組病情評分比較

治療10天時(shí)，兩組的APACHEⅡ評分較治療前降低，且觀察組低于對照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組血流動(dòng)力學(xué)比較

治療10天時(shí)，兩組HR水平較治療前降低，MAP和CVP水平較治療前升高，且觀察組HR水平低于對照組，MAP和CVP水平高于對照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血流動(dòng)力學(xué)對比

2.3 腸黏膜屏障功能

治療10天，兩組D-乳酸和DAO水平、L/M比值均較治療前降低，且觀察組低于對照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腸黏膜屏障功能對比

2.4 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)對比 n=43,n(%)

3 討論

文獻(xiàn)指出，SPA患者在異常激活胰蛋白酶導(dǎo)致自身消化損傷的同時(shí)，還可刺激胰腺內(nèi)炎癥細(xì)胞大量分泌合成炎性因子，最終引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征[7]。可見，臨床治療SAP時(shí)應(yīng)注重控制胰蛋白酶分泌。

加貝酯是治療SAP常用藥物之一。該藥物為人工合成的蛋白分解類和非肽類抑制劑，可通過作為靶蛋白酶的假性底物，與反應(yīng)部位緊密結(jié)合，從而抑制淀粉酶、脂肪酶等多種酶的活性[8]。但有研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者因機(jī)體炎癥反應(yīng)程度嚴(yán)重及大量液體滲出丟失可導(dǎo)致機(jī)體缺血缺氧，引起缺氧再灌注損傷，加上多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子互相激活釋放形成級聯(lián)反應(yīng)，造成腸黏膜屏障功能障礙，極易引起多器官功能衰竭，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[9]。同時(shí)，SAP患者多伴有血流動(dòng)力學(xué)異常，故糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂也是治療SAP的關(guān)鍵之一。單純使用加貝酯治療SAP，雖可有效抑制多種蛋白酶分泌及其活性，但難以有效改善患者的血流動(dòng)力學(xué)和腸黏膜屏障功能，治療效果不理想，患者整體治療獲益不佳，病情仍有惡化風(fēng)險(xiǎn)。血必凈注射液是一種中藥復(fù)方制劑，主要由當(dāng)歸、丹參、赤芍、川芎和紅花等中藥材組成，具有活血化瘀、清熱解毒等多種功效。目前已有研究證實(shí)，血必凈注射液可與烏司他丁聯(lián)合治療感染性疾病，且療效顯著[10-11]。本研究結(jié)果顯示，治療10天時(shí)，兩組APACHEⅡ評分、HR水平較治療前降低，MAP和CVP水平較治療前升高，且觀察組 APACHEⅡ 評分、HR水平低于對照組，MAP和CVP水平高于對照組，表明血必凈注射液聯(lián)合加貝酯可有效改善SAP患者的病情和血流動(dòng)力學(xué)。但血必凈注射液改善血流動(dòng)力學(xué)的具體機(jī)制尚不明確，分析原因可能與血必凈注射液中含有的丹參素、芍藥苷、原兒茶醛有關(guān)。其中，丹參素能清除氧自由基、抗脂質(zhì)過氧化；芍藥苷可阻斷一氧化氮毒性損傷；原兒茶醛能改善患者微循環(huán)[12]。此外，本研究結(jié)果還顯示，治療10天時(shí)，兩組D-乳酸和DAO水平、L/M比值均較治療前降低，且觀察組低于對照組。DAO、D-乳酸、L/M 比值是反映腸道黏膜屏障功能及通透性的常用參考指標(biāo)[13]。本研究中，患者接受血必凈注射液聯(lián)合加貝酯治療后上述指標(biāo)水平均有所改善，提示該治療方案可有效改善SAP患者腸黏膜屏障功能。分析原因可能是血必凈注射液中丹參可改善缺氧狀態(tài)下組織、細(xì)胞的能量供給，減少乳酸形成，保護(hù)細(xì)胞膜完整性，從而減少組織鈣內(nèi)流，改善腸黏膜屏障功能[14]。本研究結(jié)果還顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明血必凈注射液聯(lián)合加貝酯治療SAP的安全性較好。但這一安全性結(jié)果也可能與本研究觀察時(shí)間較短、納入樣本較少有關(guān)，尚不明確藥物聯(lián)合使用是否應(yīng)用于不同情況SAP患者均安全可行，還需要在未來開展大樣本、長時(shí)間、前瞻性、多中心的研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，血必凈注射液聯(lián)合加貝酯治療SAP可有效改善患者病情，促進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)，有利于改善SAP患者腸黏膜屏障功能、促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性較好。