李卓陽(yáng)，吳玉高，張晨曦，雷紅濤，方 菁

(昆明醫(yī)科大學(xué)健康研究所，昆明 650500)

實(shí)施基本藥物制度是黨中央、國(guó)務(wù)院在衛(wèi)生健康領(lǐng)域作出的重要戰(zhàn)略部署，是深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革、強(qiáng)化基本公共衛(wèi)生服務(wù)的重要舉措。為改變1982年以來(lái)只有基本藥物目錄、沒(méi)有基本藥物制度的狀況，我國(guó)于2009年開始建立基本藥物制度，并不斷發(fā)展至今，實(shí)現(xiàn)了省級(jí)招標(biāo)采購(gòu)、零差率銷售，完善了藥物從研發(fā)、生產(chǎn)、流通到使用等多環(huán)節(jié)的制度安排。隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展和醫(yī)療改革的不斷深化，我國(guó)基本藥物制度暴露出基本藥物無(wú)法完全適應(yīng)臨床基本用藥需求、基本藥物仿制品種與原研品種質(zhì)量療效差異顯著、保障供應(yīng)機(jī)制不健全等缺陷[1]。2020年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則(試行)》，鼓勵(lì)應(yīng)用真實(shí)世界數(shù)據(jù)(real-world data，RWD)研發(fā)與評(píng)價(jià)藥物，強(qiáng)調(diào)RWD在我國(guó)藥物監(jiān)管決策中的重要地位。該文件對(duì)解決基本藥物制度的現(xiàn)存問(wèn)題具有重要導(dǎo)向作用。本文通過(guò)總結(jié)現(xiàn)階段真實(shí)世界研究(real-world study，RWS)在我國(guó)基本藥物制度改革中的應(yīng)用，進(jìn)一步分析其如何加快推動(dòng)我國(guó)基本藥物制度改革。

1 RWS的定義及現(xiàn)狀

1.1 概念及發(fā)展

RWS產(chǎn)生于新藥研發(fā)和醫(yī)療器械Ⅲ期臨床試驗(yàn)中。在現(xiàn)有研究方法不足以解決某些臨床診療和醫(yī)療管理相關(guān)決策問(wèn)題的情況下，考慮建立一種更接近臨床真實(shí)條件的方法體系，收集與研究對(duì)象健康狀況、診療及保健有關(guān)的RWD，經(jīng)過(guò)清洗、整理、分析，獲得藥物的使用情況、潛在獲益或風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)，即真實(shí)世界證據(jù)(real-world evidence，RWE)[2]，以回答傳統(tǒng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)無(wú)法解釋的科學(xué)問(wèn)題，如研發(fā)藥物的實(shí)際治療效果以及同類藥物不同產(chǎn)品間的比較效果等。隨著對(duì)RWS認(rèn)識(shí)的加深，其運(yùn)用也得到了進(jìn)一步擴(kuò)展。評(píng)估患者健康狀況和疾病診療過(guò)程、評(píng)估防治結(jié)局、評(píng)估患者預(yù)后以及預(yù)測(cè)、支持醫(yī)療政策制定是RWS目前主要解決的4類問(wèn)題[3]。

1.2 國(guó)外應(yīng)用RWS現(xiàn)況

對(duì)于使用RWD對(duì)醫(yī)療產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)價(jià)，多個(gè)國(guó)家已經(jīng)積累了豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。2016年12月，美國(guó)通過(guò)了《21世紀(jì)治愈法案》，支持美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局開展研究并使用RWE支持藥物和醫(yī)療器械等醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管決策，以推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)[4]。2013年，歐洲藥品管理局參加了GetReal Initiative項(xiàng)目[5]，意在開發(fā)收集RWD和有效綜合RWE的新方法，以更早地將其運(yùn)用于藥物研發(fā)和醫(yī)療管理決策過(guò)程中。在國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)上，日本藥品和醫(yī)療器械管理局提出了真實(shí)世界技術(shù)要求新議題，以高效利用RWD促進(jìn)上市后藥物流行病學(xué)研究[6]。

2 RWS在我國(guó)基本藥物制度中的應(yīng)用

作為醫(yī)藥衛(wèi)生體制中的重要組成部分，我國(guó)的基本藥物制度需要不斷改革發(fā)展。當(dāng)前我國(guó)基本藥物制度在實(shí)施過(guò)程中仍暴露出較多缺陷，如臨床基本用藥需求與基本藥物配備不完全適應(yīng)、缺乏基本藥物使用激勵(lì)機(jī)制、仿制藥與原研藥質(zhì)量和療效存在差距、藥品供應(yīng)保障機(jī)制還不健全等，亟需順應(yīng)國(guó)情，完善頂層制度設(shè)計(jì)，推動(dòng)相關(guān)政策出臺(tái)[7]。

我國(guó)目前已開始使用RWE支持藥物監(jiān)管決策。2020年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局先后發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則(試行)》和《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，強(qiáng)調(diào)了RWD在藥物監(jiān)管決策中的適用范圍和地位，并厘清了藥物研發(fā)和監(jiān)管決策中RWE的相關(guān)定義，鼓勵(lì)探究RWD的評(píng)價(jià)原則，通過(guò)收集RWD和評(píng)估適用性，為醫(yī)藥產(chǎn)品制造商和藥物監(jiān)管部門應(yīng)用RWD進(jìn)行藥物監(jiān)管決策提供參考。近幾年，我國(guó)學(xué)者通過(guò)對(duì)RWD的收集與治理，利用傾向性評(píng)分、工具變量法等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法控制混雜因素，嚴(yán)格按照科學(xué)的程序分析RWD[8-9]，獲得了國(guó)內(nèi)部分藥物的使用情況、潛在獲益或風(fēng)險(xiǎn)的更為可靠的臨床證據(jù)，為基本藥物決策監(jiān)管提供了科學(xué)依據(jù)。圖1和圖2分別顯示了傾向性評(píng)分法和工具變量法在真實(shí)世界藥物療效評(píng)估中的應(yīng)用程序。

圖1 傾向性評(píng)分法在RWS中的應(yīng)用

圖2 工具變量法在RWS中的應(yīng)用

2.1 RWS為基本藥物遴選提供了更多科學(xué)的證據(jù)

基本藥物目錄作為基本藥物制度的核心環(huán)節(jié)，其品種數(shù)量的選擇、類別結(jié)構(gòu)的設(shè)置都與基本藥物制度的實(shí)施效果緊密相關(guān)?；舅幬镥噙x程序?yàn)椋捍_定目標(biāo)疾病及其備選藥物、針對(duì)備選藥物開展證據(jù)評(píng)價(jià)、根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果撰寫專家推薦意見，多方論證后由專家委員會(huì)審定。其中，證據(jù)評(píng)價(jià)主要指評(píng)價(jià)藥物有效性、安全性、成本、成本-效果等幾個(gè)方面的證據(jù)[10]。我國(guó)于1982年頒布了第一版《國(guó)家基本藥物目錄》，并于2002年修訂時(shí)開始將循證評(píng)價(jià)與決策應(yīng)用于藥物遴選過(guò)程中，主要采用全國(guó)范圍的專家循證評(píng)價(jià)、課題方式的系統(tǒng)循證評(píng)價(jià)和專職隊(duì)伍的重點(diǎn)循證評(píng)價(jià)等方法[11]。2018年我國(guó)基本藥物目錄第九版調(diào)整完成，其中包含西藥417種、中藥268種，循證醫(yī)學(xué)原理和延伸方法應(yīng)用為藥物品種的調(diào)入和調(diào)出、藥物療效和安全性以及經(jīng)濟(jì)性提供了證據(jù)支持[12]。近幾年，有學(xué)者沿著循證醫(yī)學(xué)的思路，設(shè)計(jì)基于真實(shí)世界的實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(pragmatic randomized controlled trial，pRCT)和建立患者登記數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)新上市藥品開展早期療效評(píng)價(jià)、對(duì)上市后藥品開展實(shí)際使用效果或相對(duì)效果研究、分析常見的不良反應(yīng)發(fā)生情況[13]，以評(píng)價(jià)藥物的臨床診療效果，為基本藥物的遴選提供新的研究思路。成馮鏡茗等以血栓彈力圖的檢測(cè)作為客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，驗(yàn)證注射用丹參多酚酸鹽與阿司匹林聯(lián)用治療冠心病心絞痛的療效，結(jié)果表明兩藥聯(lián)用可進(jìn)一步加強(qiáng)治療效果[14]。董珍宇等追蹤監(jiān)測(cè)應(yīng)用松齡血脈康膠囊的原發(fā)性高血壓患者，比較分析其用藥后2周、4周、6周和8周的舒張壓，得出松齡血脈康膠囊能夠有效控制舒張壓、提高血壓達(dá)標(biāo)率，具有良好的治療效果[15]。這些基于RWD分析不同藥物診療效果的研究為遴選規(guī)范有效的基本藥物提供了有力的科學(xué)依據(jù)。表1總結(jié)了RWS中的pRCT與建立患者登記數(shù)據(jù)庫(kù)這2種藥物療效評(píng)價(jià)方法的目的、特點(diǎn)、適用情況，優(yōu)缺點(diǎn)等[16-17]。

表1 2種RWD研究方法在藥物評(píng)價(jià)中的應(yīng)用比較

2.2 RWS促進(jìn)監(jiān)測(cè)基本藥物配備情況

目前RWS在基本藥物配備方面的應(yīng)用主要體現(xiàn)在運(yùn)用各級(jí)醫(yī)院信息系統(tǒng)監(jiān)測(cè)基本藥物采購(gòu)配備金額和品種數(shù)量，通過(guò)縱向和橫向數(shù)據(jù)分析，判斷各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)是否按照要求配備基本藥物，為合理考核基本藥物配備情況提供清晰明確的獎(jiǎng)懲依據(jù)。馬潔等通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)調(diào)取2012～2015年期間南京市31家不同類型的二、三級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的藥物采購(gòu)數(shù)據(jù)，分析不同年份各級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)基本藥物采購(gòu)金額占藥物采購(gòu)總額的比例、基本藥物配備品種數(shù)量占藥物總品種數(shù)比重，結(jié)果表明多數(shù)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)達(dá)不到原江蘇省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)的基本藥物配備要求，且醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)類型、等級(jí)等因素會(huì)對(duì)基本藥物配備產(chǎn)生影響[18]。該研究有助于監(jiān)督各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)科學(xué)合理合規(guī)地配備基本藥物，并為合理制定各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)基本藥物配備獎(jiǎng)懲機(jī)制提供了參考依據(jù)。

2.3 RWS提升基本藥物質(zhì)量監(jiān)管水平，有利于開發(fā)已上市藥品的新用途

我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)日益重視RWS在藥品和醫(yī)療器械監(jiān)管領(lǐng)域的應(yīng)用，致力于推動(dòng)RWS為新藥注冊(cè)上市提供有效性和安全性的證據(jù)、為已上市藥品說(shuō)明書變更和藥品上市后再評(píng)價(jià)提供證據(jù)。目前已有學(xué)者基于回顧性RWD，運(yùn)用Meta分析和推薦分級(jí)的評(píng)估、制訂與評(píng)價(jià)(grade of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE質(zhì)量評(píng)價(jià))，進(jìn)一步探索和證實(shí)新上市藥品的新適應(yīng)癥，為發(fā)現(xiàn)、鑒別和申請(qǐng)新適應(yīng)癥提供重要支撐證據(jù)[19]。邊妍等通過(guò)檢索收集2008年1～3月期間硫酸氫氯吡格雷片仿制藥與原研藥對(duì)比研究的文獻(xiàn)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明硫酸氫氯吡格雷片仿制藥與原研藥的療效、安全性相當(dāng)，且仿制藥具有明顯經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)[20]。

2.4 RWS推動(dòng)中醫(yī)藥研究和療效評(píng)價(jià)

RWS在一定程度上可以推動(dòng)名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)院內(nèi)制劑的人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)與臨床研發(fā)。在處方固定、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎(chǔ)上，嘗試將RWS與隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)相結(jié)合，探索臨床研發(fā)的新路徑。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院建成了國(guó)內(nèi)首個(gè)科研用醫(yī)療電子數(shù)據(jù)庫(kù)，收集電子病歷400余萬(wàn)份，并對(duì)臨床用藥的安全性和有效性進(jìn)行了研究，對(duì)真實(shí)世界用藥特征進(jìn)行了分析[21]；建設(shè)了中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)中心和臨床數(shù)據(jù)共享系統(tǒng)，建立了6000余種臨床疾病模板庫(kù)，形成了中醫(yī)藥數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和共享管理，搭建了具有中醫(yī)藥特色的健康云平臺(tái)[22]，推動(dòng)了中醫(yī)藥的合理使用和質(zhì)量監(jiān)管。

3 展望

3.1 RWS在基本藥物目錄遴選中的應(yīng)用前景

我國(guó)基本醫(yī)療衛(wèi)生需求和基本醫(yī)療保障水平的變化，是基本藥物目錄中藥物品種和數(shù)量增減的依據(jù)之一。當(dāng)前我國(guó)已有學(xué)者基于真實(shí)世界單病種定額付費(fèi)對(duì)于醫(yī)院藥品、治療等費(fèi)用和醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量等的影響開展研究，但缺乏對(duì)于基本藥物使用品種和數(shù)量等方面的研究。醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)需求與基本醫(yī)療保障水平相互影響、相互作用[23]，應(yīng)用RWS分析不同醫(yī)保支付方式對(duì)基本藥物需求和使用的影響，可以為基本藥物目錄的合理遴選提供科學(xué)依據(jù)。

3.2 RWS在基本藥物生產(chǎn)供應(yīng)保障中的應(yīng)用前景

藥物生產(chǎn)成本增加、國(guó)家基本藥物指導(dǎo)價(jià)格過(guò)低和市場(chǎng)需求不足是基本藥物生產(chǎn)力不足的主要原因。基于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理和藥物需求，合理定價(jià)是解決這一問(wèn)題的最佳方法[24]。目前我國(guó)基本藥物招標(biāo)采購(gòu)采用“雙信封”制度，在招標(biāo)前將經(jīng)濟(jì)技術(shù)標(biāo)書和商務(wù)標(biāo)書分別裝入兩個(gè)信封，首先對(duì)經(jīng)濟(jì)技術(shù)標(biāo)開標(biāo)，入圍者參與商務(wù)標(biāo)評(píng)標(biāo)，投標(biāo)價(jià)低者中標(biāo)。通過(guò)對(duì)RWD的收集和清理，快速準(zhǔn)確掌握原料藥的價(jià)格及變動(dòng)趨勢(shì)，并利用相關(guān)分析方法，促進(jìn)完善“雙信封”評(píng)價(jià)體系，從而推動(dòng)基本藥物合理制定最高限價(jià)和最終定價(jià)，以吸引和鼓勵(lì)藥物生產(chǎn)企業(yè)提高短缺基本藥物的生產(chǎn)供應(yīng)。此外，當(dāng)前我國(guó)短缺藥品信息直報(bào)系統(tǒng)中的信息相對(duì)滯后，供給雙方“信息不對(duì)稱”，導(dǎo)致基本藥物供應(yīng)不及時(shí)。基于真實(shí)世界建立國(guó)家短缺藥品多源信息采集平臺(tái)迫在眉睫，以便跟蹤監(jiān)測(cè)原料藥貨源、企業(yè)庫(kù)存和市場(chǎng)交易行為等情況，綜合研判潛在短缺因素和趨勢(shì)，盡早發(fā)現(xiàn)短缺風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)不同短缺原因分類應(yīng)對(duì)。當(dāng)前已有學(xué)者將RWS運(yùn)用于“4+7”集采藥品政策實(shí)施中，通過(guò)分析不同省份間集采藥品的醫(yī)院使用情況、尋找集采藥品用量與采購(gòu)金額的關(guān)系，為集采藥品采購(gòu)價(jià)格和品種選擇提供科學(xué)依據(jù)，促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制定合理的采購(gòu)計(jì)劃，更好地滿足人民群眾的醫(yī)療需求[24]。但目前尚未形成統(tǒng)一高效的藥品管理平臺(tái)和短缺藥物多源信息采集平臺(tái)，可以依據(jù)中國(guó)真實(shí)世界數(shù)據(jù)與研究聯(lián)盟(China REal world data and studies Alliance，ChinaREAL)工作組制定的基于真實(shí)世界觀察性研究數(shù)據(jù)庫(kù)建立指南，充分考慮所建平臺(tái)的目的和影響因素，合理設(shè)計(jì)并形成有效的信息共享和預(yù)警監(jiān)測(cè)平臺(tái)。

3.3 RWS在基本藥物使用中的應(yīng)用前景

國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于完善國(guó)家基本藥物制度的意見》中指出，要把加強(qiáng)基本藥物臨床使用監(jiān)測(cè)和績(jī)效評(píng)估作為促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)先使用基本藥物的措施[1]。監(jiān)測(cè)基本藥物臨床使用需要加快建立健全基于真實(shí)世界的國(guó)家級(jí)和省級(jí)藥品使用監(jiān)測(cè)平臺(tái)和全面立體的監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)體系。基于注冊(cè)登記患者和藥物使用人群信息，采用RWD分析方法對(duì)不同個(gè)案使用基本藥物數(shù)量、用藥頻次、痊愈與否等信息清洗處理，以開展基本藥物臨床綜合評(píng)價(jià)，指導(dǎo)臨床安全合理用藥。

4 結(jié)語(yǔ)

RWS在我國(guó)基本藥物上市前評(píng)價(jià)與監(jiān)管中的應(yīng)用仍處于早期探索階段。如何運(yùn)用不同類別的RWD和由不同研究設(shè)計(jì)中獲得的RWE來(lái)評(píng)估藥物的臨床價(jià)值、推動(dòng)政策的科學(xué)制定，還有待進(jìn)一步研究[25]。ChinaREAL依據(jù)我國(guó)實(shí)際情況制定了相關(guān)技術(shù)規(guī)范，學(xué)者可基于此開展研究，以促進(jìn)中國(guó)RWE的生產(chǎn)與應(yīng)用。目前，我國(guó)RWS在基本藥物制度中的應(yīng)用主要集中在基本藥物目錄遴選和不良藥物反應(yīng)監(jiān)測(cè)兩個(gè)方面，也有部分研究基于RWD分析基本醫(yī)療保險(xiǎn)按病種付費(fèi)政策對(duì)住院總費(fèi)用、住院天數(shù)和個(gè)人負(fù)擔(dān)的影響，但對(duì)于基本藥物使用鮮有研究報(bào)道。未來(lái)可以加強(qiáng)RWS在基本藥物制度、醫(yī)療保障制度和分級(jí)診療制度之間關(guān)系研究中的應(yīng)用，促進(jìn)三者聯(lián)動(dòng)發(fā)揮作用。同時(shí)，針對(duì)基本藥物生產(chǎn)供應(yīng)和配備使用，可以基于RWD建立多源多環(huán)節(jié)信息監(jiān)測(cè)平臺(tái)，以促進(jìn)基本藥物制度的實(shí)施，使我國(guó)基本藥物制度政策更加完善。