盧大松，馮勇軍，王武峰，牟忠林，趙 娜

海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，海南 海口570311

鼻咽癌是中國(guó)常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤之一，高發(fā)于海南、廣東、廣西等中國(guó)南方地區(qū)。由于鼻咽癌發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯，缺乏特異性，約60%的患者在確診時(shí)就已處于局部晚期［1-2］。目前同步放化療是局部晚期鼻咽癌的首選治療方法，但放化療引起的口腔黏膜炎、吞咽困難、惡心嘔吐、食欲下降等不良反應(yīng)會(huì)影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入和吸收，使患者放化療后營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率顯著增加［3］。以往研究［4-5］證實(shí)，營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)嚴(yán)重影響鼻咽癌患者的治療效果、生活質(zhì)量及生存預(yù)后，因此放化療期間營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的作用和意義逐漸成為鼻咽癌患者綜合治療的研究熱點(diǎn)。但目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的研究多局限于對(duì)患者療效和放化療不良反應(yīng)的影響，關(guān)于營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)鼻咽癌患者生活質(zhì)量和生存預(yù)后影響的研究目前鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究前瞻性分析個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)局部晚期鼻咽癌放化療患者生活質(zhì)量及生存預(yù)后的影響，旨在為局部晚期鼻咽癌患者的綜合治療提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年1月—2019年3月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的116例局部晚期鼻咽癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診的初治非角化性鼻咽癌患者；② 年齡18～70歲；③臨床分期Ⅲ～ⅣA期；④ KPS評(píng)分≥70分；⑤ 預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或合并其他惡性腫瘤者；② 存在語(yǔ)言溝通、理解或表達(dá)障礙者；③曾接受過(guò)放療、化療、免疫治療等抗腫瘤治療者；④ 合并嚴(yán)重慢性消耗性疾??；⑤合并嚴(yán)重心、肺、腎功能障礙者。入選患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為干預(yù)組和對(duì)照組各58例，兩組患者在年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、病理學(xué)類型、臨床分期等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。本研究經(jīng)海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)，所有患者均知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

如表1所示，從字符來(lái)看（見(jiàn)表1），特朗普政府的《報(bào)告》提及中國(guó)的次數(shù)最多，中國(guó)（China）在高頻詞排序中占位也最為靠前。與之前《報(bào)告》不同的是，中國(guó)在報(bào)告中被提及33次，并被定義為美國(guó)利益的“競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手”（competitor）和“修正主義者”（revisionist）。在所占總字符比方面，小布什政府《報(bào)告》的涉華比重最大，但是高頻詞排序占位卻位居第二，說(shuō)明2002年的《報(bào)告》對(duì)外部實(shí)體表述較多，但是中國(guó)在外部實(shí)體中并沒(méi)有占首要地位。綜上所述，特朗普政府《報(bào)告》最重視中國(guó)在美國(guó)國(guó)家安全戰(zhàn)略中的地位及其所扮演的角色。

表1 兩組患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between two groups［n (%)］

1.2 治療方法

所有患者均給予調(diào)強(qiáng)放療和同步化療，其中調(diào)強(qiáng)放療采用6 MV X電子直線加速器，鼻咽癌原發(fā)灶及頸部淋巴結(jié)陽(yáng)性區(qū)69.5～72.6 Gy，高危亞臨床區(qū)域60.0 Gy，低危亞臨床區(qū)域54.0 Gy，頸部淋巴結(jié)引流區(qū)50.0～56.0 Gy，分割33次，每天1次，每周5次，治療在6～7周內(nèi)完成。同步化療方案，單藥順鉑化療，順鉑100 mg/m2，第1、22、43天給藥，靜脈滴注。

1.3 營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方法

對(duì)照組患者放化療期間給予常規(guī)飲食指導(dǎo)，指導(dǎo)患者進(jìn)食高蛋白、高熱量、低脂肪、多維生素的食物，食物品種宜多樣，可少食多餐，盡量選擇易消化、易咀嚼的半流質(zhì)食物，避免飲酒及辛辣、刺激性食物對(duì)口腔黏膜的損傷。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重惡心嘔吐等不良反應(yīng)時(shí)，則給予對(duì)癥處理?；颊叱霈F(xiàn)吞咽困難，影響進(jìn)食時(shí)行腸外營(yíng)養(yǎng)支持。干預(yù)組患者在營(yíng)養(yǎng)師指導(dǎo)下實(shí)施個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)。

分別于放療前和放療結(jié)束時(shí)由固定兩名醫(yī)師采用歐洲癌癥治療研究組織制定的生活質(zhì)量核心量表（EORTC QLQ-C30）［8］評(píng)價(jià)兩組患者的生活質(zhì)量，本研究選取量表中的5個(gè)功能領(lǐng)域（軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能、社會(huì)功能）進(jìn)行比較，各功能領(lǐng)域均采用百分制標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分，評(píng)分越高表示生活質(zhì)量越好。

對(duì)患者宣傳營(yíng)養(yǎng)干預(yù)在鼻咽癌綜合治療中的重要性，提高患者對(duì)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的重視程度，向患者講解鼻咽癌同步放化療過(guò)程中常見(jiàn)的不良反應(yīng)及預(yù)防措施，消除患者對(duì)治療的恐懼心理。

?數(shù)據(jù)來(lái)自 Schenk C．R．，“The Origins of the Eurodollar Market in London:1955 ～ 1963”，Explorations in Economic History，2004，35(2)，pp．221 ～238．

1.3.2 營(yíng)養(yǎng)評(píng)估

采用常壓蒸汽滅菌鍋進(jìn)行滅菌。當(dāng)溫度上升到80℃時(shí)，要排放冷空氣，滅菌時(shí)間以袋內(nèi)溫度達(dá)到100℃時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí)，持續(xù)8～12小時(shí)。滅菌時(shí)不可干鍋，不可加冷水，不可停火，停火燜2小時(shí)。

創(chuàng)新“大數(shù)據(jù)+人民調(diào)解”工作機(jī)制 推動(dòng)新時(shí)代“楓橋經(jīng)驗(yàn)”傳承發(fā)展 浙江省溫州市司法局（2018年第6期）

1.4.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

NRS2002評(píng)分＜3分表示患者暫不存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)該類患者進(jìn)行常規(guī)飲食指導(dǎo)（內(nèi)容同對(duì)照組），并動(dòng)態(tài)評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，根據(jù)其營(yíng)養(yǎng)狀況隨時(shí)調(diào)整營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案。NRS2002評(píng)分≥3分表示患者存在營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，該類患者在營(yíng)養(yǎng)師指導(dǎo)下，根據(jù)其營(yíng)養(yǎng)狀況和病情實(shí)際情況給予個(gè)體化飲食和營(yíng)養(yǎng)支持，設(shè)定患者的目標(biāo)能量為（35～40）Kcal/(Kg·d)，其中蛋白質(zhì)（1.5～2.5）g/(Kg·d)，碳水化合物（3.0～4.0）g/(Kg·d)，脂肪（1.0～1.5)g/(Kg·d)，液體（30～40）mL/(Kg·d)［7］，根據(jù)患者每日飲食清單計(jì)算其每日常規(guī)飲食的總能量和相應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的含量，攝入不足部分通過(guò)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或腸外營(yíng)養(yǎng)進(jìn)行補(bǔ)充，首選口服腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑，對(duì)于因口腔黏膜受損進(jìn)食困難的患者，留置鼻胃管或鼻腸管管飼勻漿膳食，當(dāng)患者無(wú)法進(jìn)食或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不足時(shí)，給予患者部分或全部腸外營(yíng)養(yǎng)支持。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 營(yíng)養(yǎng)評(píng)估

分別于放療前、放療2周、放療4周、放療結(jié)束時(shí)應(yīng)用NRS2002量表［6］評(píng)價(jià)兩組患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，NRS2002量表是歐洲腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦使用的住院患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具，內(nèi)容包括疾病嚴(yán)重程度評(píng)分、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)受損評(píng)分和年齡評(píng)分三部分，NRS2002評(píng)分＜3分表示患者暫不存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，NRS2002評(píng)分≥3分表示患者存在營(yíng)養(yǎng)不良。

對(duì)此，傳統(tǒng)市政機(jī)關(guān)與金融機(jī)構(gòu)也已行動(dòng)起來(lái)，攜手各大電商同時(shí)也是金融科技、數(shù)字經(jīng)濟(jì)巨頭，研究智慧城市、大數(shù)據(jù)服務(wù)、金融云等創(chuàng)新領(lǐng)域業(yè)務(wù)的落地。

監(jiān)理是連接施工現(xiàn)場(chǎng)和企業(yè)總部的關(guān)鍵崗位，其工作中要嚴(yán)格按照相關(guān)規(guī)定執(zhí)行各項(xiàng)任務(wù)。企業(yè)需定期對(duì)監(jiān)理人員進(jìn)行培訓(xùn)，逐步強(qiáng)化其職責(zé)意識(shí)，使其明確現(xiàn)場(chǎng)管理應(yīng)該完成的工作內(nèi)容[4]。對(duì)于施工環(huán)節(jié)的不合理現(xiàn)象，監(jiān)理需要及時(shí)指出，并秉承著公正、客觀的態(tài)度，監(jiān)督施工人員進(jìn)行改正。企業(yè)同時(shí)要制定監(jiān)理工作標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范其行為，保證工作效率。

1.3.3 個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)

1.3.1 營(yíng)養(yǎng)教育

于治療前和放化療的每周應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查量表2002（Nutritional Risk Screening 2002,NRS2002）［6］對(duì)干預(yù)組患者的營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)行評(píng)估，并評(píng)價(jià)患者的飲食習(xí)慣，記錄其每日飲食。

試驗(yàn)地為新疆兵團(tuán)第十四師224團(tuán)沙漠前沿新開(kāi)墾的沙荒地，經(jīng)過(guò)大致推平之后開(kāi)始種植蘋(píng)果樹(shù)，品種為“長(zhǎng)富2號(hào)”，海棠為基砧，M26為中間砧，栽培面積300 hm2。2015年春季定植，2016年進(jìn)行補(bǔ)栽，株行距1. 5×4. 0m。

兩組患者出院后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，2年后每半年隨訪1次，隨訪截止2021年5月。比較兩組患者的總生存率（overall survival，OS），無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率（local recurrence-free survival，LRFS）和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（distant metastasisfree survival，DMFS），以隨訪或隨訪結(jié)束仍未發(fā)生終點(diǎn)事件為截尾數(shù)據(jù)。

1.4.3 隨訪

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后營(yíng)養(yǎng)狀況比較

兩組患者均完成全部調(diào)強(qiáng)放療和同步化療，治療前兩組患者NRS2002評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同步放化療期間兩組患者NRS2002評(píng)分加放療前均呈逐漸升高趨勢(shì)，營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率也顯著高于放療前，但干預(yù)組患者NRS2002評(píng)分升高幅度較對(duì)照組緩和，干預(yù)組放療2周、放療4周及放療結(jié)束時(shí)NRS2002評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同時(shí)，各時(shí)間點(diǎn)干預(yù)組營(yíng)養(yǎng)不良（NRS2002評(píng)分≥3分）患者比例也均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 兩組患者NRS2002評(píng)分比較Tab.2 Comparison of NRS2002 scores between two groups［n (%)］

2.2 兩組患者生活質(zhì)量比較

兩組患者放療前EORTC QLQ-C30量表5 個(gè)功能領(lǐng)域評(píng)分比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），放療結(jié)束時(shí)兩組患者功能領(lǐng)域評(píng)分均較放療前升高，其中干預(yù)組升高更明顯，干預(yù)組放療后各功能領(lǐng)域評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

2.3 兩組患者生存預(yù)后比較

兩組患者共隨訪12～50個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為32個(gè)月，隨訪期間共8例患者失訪，其中干預(yù)組3例，對(duì)照組5例，隨訪率93.10%，隨訪滿3年者52例。兩組共有21例患者死亡，其中干預(yù)組7例，對(duì)照組14例。干預(yù)組2年和3年OS分別為93.7%和90.5%，對(duì)照組為85.0%和75.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.335，P=0.012）。共有28例患者發(fā)生局部復(fù)發(fā)，其中干預(yù)組9例，對(duì)照組19例，干預(yù)組2年和3年LRFS分別為91.2%和86.3%，對(duì)照組為87.5%和69.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.106，P=0.024）。共有24例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中干預(yù)組8例，對(duì)照組16例，干預(yù)組2年和3年DMFS分別為94.7%和85.3%，對(duì)照組為80.0%和71.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.502，P=0.019，圖1～3）。

圖1 兩組OS曲線比較Fig.1 OS survival curves of two groups

圖2 兩組LRFS曲線比較Fig.2 LRFS survival curves of two groups

圖3 兩組DMFS曲線比較Fig.3 DMFS survival curves of two groups

3 討 論

鼻咽癌屬于慢性消耗性疾病，局部晚期鼻咽癌患者在治療前就已存在不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良，而同步放化療引起的不良反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)攝入減少，消耗增多，使患者營(yíng)養(yǎng)狀況惡化［9-11］。盡管近年來(lái)開(kāi)展的調(diào)強(qiáng)放療降低了治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，但患者的營(yíng)養(yǎng)狀況并未明顯改善。趙偉等［12］研究結(jié)果顯示，采用調(diào)強(qiáng)適形放療和同步化療的鼻咽癌患者治療中期和治療結(jié)束時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率達(dá)75.37%和85.05%。本研究中未接受營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的對(duì)照組患者放療2周、放療4周和放療結(jié)束時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良比例也達(dá)48.28%、75.86%和81.03%，與趙偉等［12］的研究結(jié)果一致。營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)對(duì)患者治療效果、生活質(zhì)量和生存預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響，因此鼻咽癌患者放化療期間進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)已成共識(shí)。本研究干預(yù)組患者實(shí)施個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，動(dòng)態(tài)評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)狀況，營(yíng)養(yǎng)師根據(jù)患者不同營(yíng)養(yǎng)狀況、飲食習(xí)慣、放化療損傷程度制定個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案，進(jìn)行個(gè)體化目標(biāo)營(yíng)養(yǎng)管理。結(jié)果顯示，相對(duì)于對(duì)照組，干預(yù)組患者NRS2002評(píng)分波動(dòng)幅度較緩和，放療各時(shí)間點(diǎn)和放療結(jié)束時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率均低于對(duì)照組，表明個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)能有效地改善局部晚期鼻咽癌患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，降低營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率。

在生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式下鼻咽癌患者已不再單純滿足于疾病的控制，而對(duì)治療后生活質(zhì)量的要求呈逐年增高趨勢(shì)［13］，從生活質(zhì)量改善角度研究疾病的防治也體現(xiàn)了臨床治療“以人為本”的理念。研究［14-15］顯示，營(yíng)養(yǎng)不良不僅消耗機(jī)體蛋白質(zhì)，損害機(jī)體功能，導(dǎo)致機(jī)體免疫力受損、感染等并發(fā)癥增加，還會(huì)加重患者心理負(fù)擔(dān)，增加驚恐、焦慮等負(fù)性情緒，最終造成鼻咽癌患者生活質(zhì)量下降。本研究干預(yù)組患者在同步放化療期間接受個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，治療結(jié)束后，EORTC QLQ-C30量表各功能領(lǐng)域評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，表明個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)能有效地提高局部晚期鼻咽癌患者同步放化療后的生活質(zhì)量，使患者能更好地回歸家庭和社會(huì)。

營(yíng)養(yǎng)不良可導(dǎo)致患者體液及細(xì)胞免疫功能受損，吞噬細(xì)胞功能下降，降低患者機(jī)體防御能力，使腫瘤控制率下降，同時(shí)營(yíng)養(yǎng)狀況惡化還會(huì)影響患者放化療的耐受性，導(dǎo)致治療中斷或延期，最終影響患者的生存預(yù)后［16-18］。Hong等［19］研究發(fā)現(xiàn)，20%～50%的鼻咽癌患者的死亡原因與營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)。Orell-Kotikangas等［20］研究顯示營(yíng)養(yǎng)不良的頭頸部惡性腫瘤患者的無(wú)瘤生存期較無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良患者縮短53個(gè)月。因此在鼻咽癌患者治療過(guò)程中積極預(yù)防和改善患者營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)改善其生存預(yù)后具有重要意義。本研究結(jié)果顯示經(jīng)個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)后，干預(yù)組患者2年和3年OS、LRFS及DMFS均顯著高于對(duì)照組，表明個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可有效地改善局部晚期鼻咽癌患者同步放化療后的預(yù)后。

綜上所述，局部晚期鼻咽癌患者接受同步放化療過(guò)程中，營(yíng)養(yǎng)狀況會(huì)持續(xù)惡化，而基于營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可有效地減少營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后，應(yīng)作為局部晚期鼻咽癌綜合治療的重要組成部分。本研究也有一定局限性，由于本研究為單中心研究，受樣本量和研究環(huán)境限制，研究結(jié)論可能存在偏倚，因此需要多中心、大樣本的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。