尤 超，鄭惠中，姜婷婷，簡(jiǎn)嘉豪，范 明，厲力華，吳 炅，顧雅佳，彭衛(wèi)軍

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.杭州電子科技大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程與儀器研究所，浙江 杭州 310018；

3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升［1］。數(shù)字乳腺體層合成（digital breast tomosynthesis，DBT）技術(shù)可減少病變和正常腺體組織的重疊，提高病灶檢出率和診斷準(zhǔn)確度，目前已逐步推廣應(yīng)用于乳腺癌的篩查及診斷體系［2-3］。

近年來(lái)，越來(lái)越多學(xué)者對(duì)DBT的診斷價(jià)值展開(kāi)研究并取得一定進(jìn)展，但研究大多數(shù)基于傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)特征［4］。隨著影像組學(xué)和人工智能在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，基于全數(shù)字化乳腺X線攝影（full-field digital mammography，F(xiàn)FDM）建立的乳腺癌診斷模型，相比于傳統(tǒng)模型表現(xiàn)出更高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度［2，5-6］。DBT多角度攝片成像，能為乳腺癌診斷模型提供更多的影像學(xué)特征，因而進(jìn)一步探索DBT的臨床應(yīng)用價(jià)值亦成為研究的關(guān)注點(diǎn)［7-8］。本研究以乳腺腫塊病變?yōu)檠芯恐黧w，旨在探索DBT的影像組學(xué)在腫塊病變鑒別診斷中的價(jià)值，為其提供更多的特征，使其在乳腺癌鑒別診斷中發(fā)揮更大作用。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧并分析2019年4月—2020年8月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床檢查乳腺發(fā)現(xiàn)可疑病灶；② 行DBT檢查證實(shí)為腫塊病變；③經(jīng)手術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有單側(cè)或雙側(cè)乳房植入物；② 有單側(cè)或雙側(cè)乳房切除術(shù)病史或有乳腺切開(kāi)手術(shù)史；③DBT檢查前行穿刺活檢后確診為乳腺癌。

143例患者符合上述標(biāo)準(zhǔn)納入本研究，其中1例患者為雙側(cè)乳房各1個(gè)良性病灶，選用雙側(cè)乳房圖像分析，其余均為單側(cè)單發(fā)病變，選用單側(cè)乳房圖像分析。最終本研究數(shù)據(jù)集共計(jì)144個(gè)病灶，其中良性65個(gè)，惡性79個(gè)。

1.2 數(shù)字化乳腺X線斷層攝影

1.2.1 圖像采集

采用美國(guó)Dimensions公司的乳腺斷層X(jué)線攝影系統(tǒng)。所有受檢者均行頭尾（cranio-caudal，CC）位和內(nèi)外斜（medio-lateral oblique，MLO）位雙體位投照?；颊咴诿總€(gè)體位的同一壓迫條件下由設(shè)備自動(dòng)同時(shí)完成FFDM和DBT掃描。DBT成像中，X線管在乳腺周?chē)?5°掃描角度進(jìn)行一系列低劑量曝光，以生成乳腺組織3D容積重組圖像。重組DBT圖像數(shù)據(jù)集包括厚層（1 cm）、薄層（1 mm間距切面）的圖像。

1.2.2 病灶標(biāo)注

使用開(kāi)源軟件VGG Image Annotator（VIA）圖像標(biāo)注工具（Visual Geometry Group），由1名從事乳腺影像診斷的放射科醫(yī)師（工作年限為10年）獨(dú)立閱片對(duì)腫塊的輪廓進(jìn)行勾畫(huà)，標(biāo)記如圖1所示，包括起始層面，表示腫塊的頂部（圖1A）；中間層面，即腫塊最大徑所在層面圖像（圖1B），終止層面，表示腫塊的底部（圖1C）。腫塊的具體位置坐標(biāo)將由程序通過(guò)計(jì)算輪廓的外接矩取得，從而獲得腫塊的標(biāo)注信息。

圖1 腫塊輪廓勾畫(huà)Fig.1 Mass delineation

1.2.3 構(gòu)建病灶三維掩膜（mask）矩陣

首先創(chuàng)建與原影像相同寬度、高度的全零矩陣，將原影像數(shù)據(jù)按順序疊加，構(gòu)建三維原始影像數(shù)據(jù)矩陣。其次，從標(biāo)注文件中提取病灶輪廓的坐標(biāo)點(diǎn)數(shù)據(jù)，根據(jù)坐標(biāo)數(shù)據(jù)，在三維原始影像矩陣中將輪廓內(nèi)坐標(biāo)數(shù)據(jù)置一，得到原影像的掩膜文件。最后，將掩膜信息同樣按順序疊加，根據(jù)標(biāo)注文件病灶數(shù)據(jù)，構(gòu)建病灶的三維掩膜數(shù)據(jù)矩陣，用于后續(xù)特征提取。

1.3 基于DBT影像組學(xué)模型的建立

影像組學(xué)分析主要包括3個(gè)部分，提取影像組學(xué)特征、構(gòu)建算法模型及模型檢驗(yàn)。

將預(yù)處理后的原始影像按順序排列組合成三維矩陣，使用pyradiomics包在CC位、MLO位提取病灶影像特征，單個(gè)體位獲得特征109個(gè)，包括病灶的形態(tài)學(xué)特征、統(tǒng)計(jì)特征以及紋理特征。其中形態(tài)學(xué)特征18個(gè)，統(tǒng)計(jì)特征16個(gè)，紋理特征75個(gè)。本研究融合不同體位提取的特征作為特征集合，進(jìn)行良惡性鑒別的研究。按照8∶2的比例劃分?jǐn)?shù)據(jù)集為訓(xùn)練集與測(cè)試集。訓(xùn)練集通過(guò)特征遞歸消除（recursive feature elimination，RFE）的特征選擇方法，篩選獲得特征數(shù)目從20～40的不同的特征集合。采用五折交叉驗(yàn)證的方式進(jìn)行參數(shù)調(diào)整，采用邏輯回歸（logistic regression，LR）、支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）以及梯度提升決策樹(shù)（gradient boosting decision tree，GBDT）3種算法建立良惡性診斷模型，比較并分析幾種算法模型在測(cè)試集上的效果。

1.4 病理學(xué)檢查

由1名病理科從事乳腺疾病診斷的主任醫(yī)師對(duì)所有病理切片進(jìn)行診斷，病理學(xué)診斷參照第5版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）乳腺腫瘤病理分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0及R 3.6.1進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用χ2檢驗(yàn)比較訓(xùn)練集與測(cè)試集臨床及病理學(xué)特征的差異。采用預(yù)測(cè)模型的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）及準(zhǔn)確度作為主要的預(yù)測(cè)模型效能評(píng)價(jià)方法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理學(xué)結(jié)果

經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)的144例病灶中，良性病灶65個(gè)（纖維腺瘤26個(gè)、分葉狀腫瘤5個(gè)、乳腺病16個(gè)、硬化性腺病3個(gè)、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤12個(gè)、炎性病變3個(gè)）；惡性病灶79個(gè)（浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌54個(gè)、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌伴導(dǎo)管原位癌成分11個(gè)、純導(dǎo)管原位癌8個(gè)、浸潤(rùn)性小葉癌2個(gè)、乳頭狀癌4個(gè)）。按8∶2比例劃分為訓(xùn)練集112例與測(cè)試集32例（表1）。

表1 研究人群臨床病理學(xué)基本資料Tab.1 clinical data of study population

其中所選取腫塊數(shù)據(jù)集中，病例年齡分布在36～71歲之間。最大直徑為113 mm，平均最大直徑為30.77 mm，經(jīng)年齡段分層、腺體密度、腫瘤最大徑χ2檢驗(yàn)，計(jì)算得到P＞0.05，表明隨機(jī)劃分的訓(xùn)練集與測(cè)試集數(shù)據(jù)分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 影像組學(xué)特征的篩選

在腫塊良惡性分類(lèi)上，使用特征遞歸消除得到不同特征數(shù)目的特征子集，在訓(xùn)練集上得到對(duì)應(yīng)的平均AUC值見(jiàn)表2。基于不同數(shù)目特征的分類(lèi)器算法，LR、SVM和GBDT的最佳特征數(shù)目分別為20、24和32（圖2），相應(yīng)的最佳特征子集分布見(jiàn)表3。

表3 不同分類(lèi)器最佳子集特征數(shù)目分布Tab.3 Distribution of optimal subset numbers in different classifiers

圖2 特征篩選依據(jù)圖Fig.2 Feature selection basis diagram

表2 不同特征數(shù)量在訓(xùn)練集上準(zhǔn)確率及AUC值Tab.2 Accuracy and AUC values of different feature numbers

2.3 構(gòu)建模型

結(jié)合網(wǎng)格搜索與交叉驗(yàn)證方法，得到LR、SVM與GBDT這3種分類(lèi)器模型最佳參數(shù)。在相同的訓(xùn)練集上利用對(duì)應(yīng)的超參數(shù)重新訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型，并在測(cè)試集上對(duì)各個(gè)分類(lèi)器進(jìn)行測(cè)試，計(jì)算評(píng)價(jià)指標(biāo)見(jiàn)表4。繪制其對(duì)應(yīng)的ROC曲線。在3種分類(lèi)器模型中，GBDT模型表現(xiàn)最佳，其準(zhǔn)確度為0.81，AUC為0.91（圖3）。圖4、5為2例影像科醫(yī)師診斷錯(cuò)誤，影像組學(xué)模型診斷正確的病例。

表4 不同分類(lèi)器測(cè)試集評(píng)價(jià)指標(biāo)Tab.4 Test and evaluation indexes of different classifiers

圖3 三種分類(lèi)器在測(cè)試集的ROC曲線Fig.3 ROC curves of the three classifiers in the test set

圖4 女性57歲，左乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Fig.4 A 57-year-old female patient with left breast IDC

圖5 女性37歲，左乳腺病Fig.5 A 37-year old female patient with left breast adenosis

3 討 論

DBT通過(guò)X線球管從不同角度對(duì)壓迫乳腺組織進(jìn)行多次低劑量快速曝光，重建獲取與探測(cè)器平面平行的乳腺三維影像。這一技術(shù)突破了傳統(tǒng)乳腺X線攝影的二維圖像重疊的局限，提高了致密性乳腺中病灶的檢出，尤其是表現(xiàn)為腫塊或結(jié)構(gòu)扭曲征象的病灶。影像組學(xué)通過(guò)高通量地提取病灶的定量信息，實(shí)現(xiàn)病灶分割、特征提取與模型建立，憑借對(duì)海量影像數(shù)據(jù)信息的挖掘、預(yù)測(cè)和分析，是對(duì)腫瘤內(nèi)部特征進(jìn)行深層次的剖析。目前，影像組學(xué)在乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、超聲的研究中已有較多報(bào)道，針對(duì)乳腺X線的影像組學(xué)報(bào)道相對(duì)較少［3-4，10-12］。

本研究基于影像組學(xué)針對(duì)DBT的三維圖像對(duì)乳腺腫塊病變的輔助診斷展開(kāi)。在乳腺X線攝影的影像組學(xué)對(duì)乳腺癌的輔助診斷方面，早期學(xué)者［13］大多使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法，針對(duì)二維影像進(jìn)行診斷。由于DBT影像數(shù)量較大，且在各個(gè)斷層上所呈現(xiàn)的病灶形狀、大小存在一定差異。針對(duì)同一病灶，使用二維影像可能會(huì)在不同層面上得到不同的診斷信息。再者，DBT影像的特點(diǎn)是其從不同角度對(duì)乳房進(jìn)行拍攝，所獲影像除了包含斷層內(nèi)的信息，還具備斷層間信息，對(duì)于腫塊診斷具有一定價(jià)值。因此，理想的腫塊分析方法應(yīng)包括每一層存在的腫塊區(qū)域，對(duì)腫塊整體進(jìn)行組學(xué)特征的提取及分析。Fan等［14］基于DBT影像病灶三維紋理特征，研究良惡性診斷，相比二維診斷AUC更高，因此研究DBT影像的三維特征有一定意義。Samala等［15］使用深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（deep convolutional neural network，DCNN）結(jié)合遷移學(xué)習(xí)策略，DBT腫塊診斷結(jié)果的AUC值達(dá)到0.81。然而，其研究仍然是針對(duì)DBT中的二維影像進(jìn)行，未探究DBT三維影像信息在診斷方面的價(jià)值。Li等［16］比較三維DBT影像與二維FFDM影像在DCNN對(duì)乳腺腫塊的良惡性分類(lèi)效能，發(fā)現(xiàn)具有遷移學(xué)習(xí)DCNN在鑒別惡性、良性和正常組織上更優(yōu)，且DBT上訓(xùn)練的DCNN精度優(yōu)于FFDM。本研究在方法上，利用圖像標(biāo)準(zhǔn)化構(gòu)建三維原始影像數(shù)據(jù)矩陣，再通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)輪廓坐標(biāo)得到原圖像的掩膜文件，最終利用掩膜信息疊加獲取病灶的三維掩膜數(shù)據(jù)矩陣。這種針對(duì)三維醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)獲取層間和層內(nèi)信息，構(gòu)建三維掩膜矩陣的方式，整合更多特征信息可能會(huì)對(duì)更加準(zhǔn)確的檢測(cè)提供幫助［17］。

本研究采用LR、SVM與GBDT 3種分類(lèi)器研究基于影像組學(xué)對(duì)DBT三維腫塊良惡性鑒別的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)在3種分類(lèi)器模型中，GBDT模型表現(xiàn)最佳，在測(cè)試集中準(zhǔn)確度為0.81，AUC值達(dá)到0.91。由于DBT三維腫塊提取影像組學(xué)特征較多，屬于線性模型的邏輯回歸方法不容易處理。GBDT算法與SVM與LR算法相比較，具有以下三點(diǎn)優(yōu)勢(shì)［18］。第一，GBDT算法使用串行化的策略，繼續(xù)學(xué)習(xí)上一個(gè)學(xué)習(xí)器擬合的殘差，對(duì)數(shù)據(jù)的擬合能力大大增強(qiáng)，偏差減小，準(zhǔn)確性提高。第二，GBDT能夠較靈活地處理連續(xù)數(shù)據(jù)與離散數(shù)據(jù)，能從中篩選出為合適的特征子集。第三，在相對(duì)少的調(diào)參時(shí)間情況下，使用一些健壯的損失函數(shù)，對(duì)異常值的魯棒性也很好。因此，與SVM及LR相比，GBDT能達(dá)到更好的準(zhǔn)確度與AUC，模型更加穩(wěn)定。

本研究存在若干方面的局限性，亟待后續(xù)研究的深入和改進(jìn)。首先，本研究中共納入乳腺腫塊數(shù)據(jù)144個(gè)，數(shù)據(jù)量偏少，模型泛化能力較弱。今后將通過(guò)樣本量擴(kuò)充、納入不同機(jī)型樣本，以提高模型的泛化能力。同時(shí)在算法選擇中納入一些其他臨床及病理學(xué)特性，以便判斷結(jié)合ROC曲線能否更全面地反映模型效能。其次，本研究針對(duì)DBT影像腫塊的良惡性診斷開(kāi)展，可提供給醫(yī)師的診斷信息仍顯不足。后續(xù)在此基礎(chǔ)上，擬基于DBT對(duì)分子亞型預(yù)測(cè)等臨床問(wèn)題進(jìn)行探索。第三，在后續(xù)研究中，將考慮補(bǔ)充DBT數(shù)據(jù)中影像醫(yī)師的診斷評(píng)估結(jié)果，并且進(jìn)一步納入人工智能的深度學(xué)習(xí)方法，將影像醫(yī)師診斷、影像組學(xué)診斷、人工智能診斷三者進(jìn)行比較。此外，本研究采用了提取DBT影像組學(xué)特征的研究方法，而基于DBT深度學(xué)習(xí)算法可以更好地消除諸如感興趣區(qū)勾畫(huà)等人為因素干擾，未來(lái)應(yīng)通過(guò)深度學(xué)習(xí)路徑進(jìn)一步開(kāi)展DBT的診斷價(jià)值研究。

綜上所述，基于影像組學(xué)的DBT圖像特征對(duì)乳腺腫塊病變的鑒別診斷具有較好的臨床價(jià)值。其中GBDT模型由于其集成學(xué)習(xí)的優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)效果最佳。