李林珍，李 琳

(皖南醫(yī)學院附屬弋磯山醫(yī)院消化內科，安徽 蕪湖 241000)

胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，早期胃癌(early gastric cancer，EGC)定義為局限于粘膜或粘膜下層的胃癌，伴或不伴淋巴結轉移[1]。EGC切除的患者預后較好，5年生存率達90%以上[2]。目前，內鏡下粘膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)是一種微創(chuàng)治療EGC的方法[3]，其可對胃部病變進行整塊切除，導致造成較大的潰瘍。因此，研究ESD術后潰瘍的治療方法十分必要。多項研究表明，質子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)能夠促進ESD術后潰瘍的愈合[4-6]。然而，有報道顯示，許多患者出現(xiàn)PPI耐藥，可能考慮與PPI通過CYP2C19代謝有關[7]。瑞巴派特是一種胃粘膜保護藥物，多項研究結果已證實，瑞巴派特對提高潰瘍愈合速度和質量均有良好療效[8-9]。近年來，多項研究[5-6,10]表明，PPI與瑞巴派特聯(lián)合治療人工潰瘍比單獨使用PPI治療更為有效。故本研究我們進行了薈萃分析來驗證PPI聯(lián)合瑞巴派特可以增加ESD相關潰瘍的愈合率，以及討論治療的持續(xù)時間和選用PPI的種類和劑量。

1 資料與方法

1.1 檢索方法與策略系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、EBSCO和Web of Science(建庫至2020年12月31日)數據庫中的相關文獻，由兩名研究員(李林珍，李琳)獨立完成。檢索關鍵詞為“proton pump inhibitor”或“PPI”“rebamipide”“post-endoscopic submucosal dissection ulcers”或“post-ESD ulcers”或“endoscopic submucosal dissection”或“ESD”。

1.2 納入和排除標準納入標準：(1)關于ESD術后潰瘍治療的研究；(2)治療方案為PPI或PPI聯(lián)合瑞巴派特；(3)研究必須記錄每組潰瘍的愈合率。排除標準：(1)不是隨機對照試驗或未設對照組;(2)綜述、評論或重復的出版物;(3)PPI組和聯(lián)合治療組未提供治療時間、治療劑量等信息。

1.3 文獻質量評價使用Jadad量表，根據以下三個參數，即隨機化、盲法和退出及失訪，來評估隨機對照試驗的質量[11]。(1)隨機化：恰當(2分)、不清楚(1分)、不恰當(0分)；(2)盲法：恰當(2分)、不詳(1分)、非盲法(0分)；(3)退出及失訪：描述了退出及失訪理由(1分)，未描述退出及失訪理由(0分)。總分3～5為良好，0～2為較差。當2名觀察者意見存在分歧時，則由第3名觀察者(何池義)共同定奪。

1.4 數據提取由兩位觀察者(李林珍，李琳)按照納入、排除標準獨立提取數據。每個研究收集以下數據：第一作者、出版時間、所在國家或地區(qū)、研究類型(隨機對照試驗或非隨機對照試驗)、性別、治療時間、質子泵抑制劑的種類和劑量、瑞巴派特的劑量、試驗的終點、ESD相關潰瘍的位置和大小、各組的潰瘍愈合率。如遇分歧則由兩人協(xié)商或交由第三人裁定。

1.5 統(tǒng)計學分析本研究的主要終點是ESD治療結束時的潰瘍愈合率。通過合并比值比(odds ratio,OR)及其相應的95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)來評估。通過亞組分析來解釋結果的異質性。異質性采用基于Cochrane’Q檢驗和I2值，當研究間異質性顯著時，即Q檢驗P<0.10、I2檢驗P>50%時，采用隨機效應模型(DerSimonian和Laird)合并ORs；反之，使用固定效應模型(Mantel-Haenszel)[12-14]。發(fā)表偏倚通過漏斗圖[15]進行評估，同時，應用Begg和Mazumdar秩相關檢驗[16]和Egger回歸不對稱檢驗[17]評估發(fā)表偏倚。所有統(tǒng)計分析均采用RevMan 5.2和Stata 12.0。所有報道的P值均為雙側，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義；合并OR的顯著性由Z檢驗確定。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果如圖1所示，共檢索到325篇文獻，其中313篇無關文獻在篩選后被排除。閱讀摘要或全文后又排除了2個Meta分析和1個病例報告。在剩下的9篇文獻中，又排除了2個研究，是因實驗組在使用PPI 7 d后，單獨應用瑞巴派特[18]，或根除幽門螺桿菌治療后7 d，才接受瑞巴派特的單藥治療[19]。最終共7項研究、811名受試者納入本研究，其中404名受試者接受PPI+瑞巴派特的聯(lián)合治療，407名受試者接受PPI的單藥治療[4-6,10,20-22]。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻的基本信息納入的7篇文獻中，其中，3篇文章治療持續(xù)時間為4周，1篇治療持續(xù)時間為4～6周，其余3篇治療持續(xù)時間為8周。使用的PPI為雷貝拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑，具體劑量見表1、表2。3項研究描述了PPI單藥或PPI+瑞巴派特聯(lián)合治療直徑<40 mm或直徑≥40 mm的潰瘍療效。

表1 納入文獻的基本信息

2.3 PPI+瑞巴派特與PPI單藥治療對ESD術后潰瘍愈合影響的比較共7項研究符合納入標準，最終入選分析。這些研究之間的異質性不顯著(I2=46%)，因此使用固定效應模型計算合并OR值。如圖2所示，在聯(lián)合治療組的404例患者中，有189例(46.8%)潰瘍完全愈合，而在PPI單藥治療組有134例(32.9%)潰瘍完全愈合[OR=2.26，95%CI(1.61，3.18)，P<0.00001]。

圖2 PPI+瑞巴派特與PPI單藥治療對ESD術后潰瘍愈合影響的比較

2.4 亞組分析如表2所示，持續(xù)治療時間為4周時，PPI聯(lián)合瑞巴派特相比PPI單藥療法，可更有效地促進ESD相關潰瘍的愈合[OR=2.70，95%CI(1.69，4.33)，P<0.0001]；然而，當持續(xù)治療時間為4～6周[OR=1.28，95%CI(0.58，2.87)，P=0.54]和8周[OR=2.51，95%CI(0.79，7.99)，P=0.12]時，兩組之間的潰瘍愈合率并無統(tǒng)計學顯著差異。至于潰瘍大小對療效的影響，聯(lián)合組與單獨使用PPI組的潰瘍愈合率結果相似(P>0.05)。

表2 PPI聯(lián)合瑞巴派特與PPI單藥治療ESD術后潰瘍愈合率的亞組分析

在PPI的類型和劑量方面，瑞巴派特聯(lián)合雷貝拉唑20 mg[OR=2.33，95%CI(1.68，3.27)，P<0.001]和泮托拉唑40 mg[OR=1.93，95%CI(1.04，3.60)，P=0.04]對ESD術后潰瘍的愈合效果比單獨應用PPI治療效果更佳。然而，當選擇雷貝拉唑10 mg[OR=1.80，95%CI(0.41，7.82)，P=0.43]、奧美拉唑20 mg或蘭索拉唑30 mg[OR=2.38，95%CI(0.65，8.63)，P=0.19]時，兩組間ESD術后潰瘍愈合率無統(tǒng)計學顯著差異。

2.5 發(fā)表偏倚本研究使用Begg和Egger檢驗評估發(fā)表偏倚。Begg和Egger檢驗的P值分別為P=0.133和P=0.113。為了評估研究的發(fā)表偏倚，繪制了漏斗圖(圖3)，漏斗圖對稱，以上檢驗表明，本Meta分析的結果相對穩(wěn)定，發(fā)表偏倚對結果影響不大。

圖3 評估發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

本Meta分析顯示，與PPI單藥治療相比，PPI聯(lián)合瑞巴派特治療4周對ESD術后潰瘍有促進愈合的作用。而且當選擇PPI聯(lián)合治療時，首選雷貝拉唑20 mg和泮托拉唑40 mg。此結果與之前發(fā)表的薈萃分析結果一致[23-24]。本研究共包含7個隨機對照研究，較之前的研究增加了2篇新文獻，之前發(fā)表的一篇Meta分析[23]，其中一篇文章聯(lián)合組在PPI[18]治療后7天才使用瑞巴派特，本研究排除了這篇文章，因為在本Meta分析中，聯(lián)合組設定在治療初就采用PPI+瑞巴派特聯(lián)合治療的方法，而單藥組在整個治療過程中只接受PPI單藥治療。

Wang[23]等人的研究結果與本文相反，即當持續(xù)治療超過4周時，PPI聯(lián)合瑞巴派特對ESD誘導的潰瘍療效優(yōu)于PPI單藥治療。而我們發(fā)現(xiàn)當治療時間為4周時，聯(lián)合治療效果優(yōu)于單藥治療；但當治療時間為4～6周或8周時，聯(lián)合治療的優(yōu)勢并不顯著。有研究人員發(fā)現(xiàn)，對于直徑>40 mm的ESD術后潰瘍，聯(lián)合治療比單藥治療更有利[23-24]。然而，本研究未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組與單藥治療組在直徑>40 mm的ESD術后潰瘍的愈合率方面有顯著性差異。

瑞巴派特促進潰瘍愈合的機制現(xiàn)尚未明確。有報道稱瑞巴派特可通過增加上皮生長因子及其受體的表達來刺激黏膜上皮細胞再生，促進潰瘍愈合[25]。Tarnawski等人[26]發(fā)現(xiàn)瑞巴派特可通過激活編碼血管生成生長因子和COX2的基因而加速潰瘍愈合。另一方面，PPI治療的療效還取決于個體通過CYP2C19代謝這些藥物的能力，而CYP2C19基因型被認為是通過PPI[27]進而影響ESD術后潰瘍的愈合。根據患者CYP2C19基因型不同，可以分為3種類型：快速代謝者(rapid Metabolizers，RM)、中間代謝者(intermediate Metabolizers，IM)和慢代謝者(poor Metabolizers，PM)。Nakamura等人[20]證實，對于分類為PM的患者，單獨使用PPI可能足以治療ESD術后潰瘍，而對于分類為RM和IM的患者，加用瑞巴派特是必要的。因此，建議今后對ESD術后潰瘍采取個體化治療。

本研究存在的局限性：(1)由于納入薈萃分析的論文僅限于在2020年12月31日之前發(fā)表的，可能會遺漏一些符合納入標準的已發(fā)表或未發(fā)表的相關研究。(2)由于無法從原始文獻中提取足夠的信息，本研究未對其他混雜因素進行亞組分析，如ESD術后潰瘍的位置、組織學類型、幽門螺桿菌感染等。

綜上所述，PPI聯(lián)合瑞巴派特治療4周能促進ESD誘導的人工潰瘍的愈合。選擇PPI聯(lián)合治療時，首選雷貝拉唑20 mg和泮托拉唑40 mg。由于個體通過CYP2C19代謝PPI的能力不同，今后需要更多的研究聚焦于ESD術后潰瘍愈合的個體化治療。