劉育榕，劉丁熙，紀(jì)莉莉，王麗晶，張立軍

?KEYWORDS:central retinal vein occlusion; Conbercept; panretinal photocoagulation; intravitreal injection; macular edema

0引言

視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)是視網(wǎng)膜血管疾病中常見的致盲眼病，眼底表現(xiàn)為視盤水腫，阻塞的靜脈遠(yuǎn)端擴(kuò)張迂曲，視網(wǎng)膜出血、水腫和滲出，黃斑區(qū)水腫，晚期出現(xiàn)大量新生血管后可繼發(fā)新生血管性青光眼，嚴(yán)重?fù)p害視力及致盲[1]。視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞可分為缺血型和非缺血型，缺血型患者視網(wǎng)膜毛細(xì)血管血流灌注差，黃斑水腫程度較重，并發(fā)癥較多，視力預(yù)后差[2]。目前臨床上部分患者已采用抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)藥物聯(lián)合激光治療[3-5]。為了進(jìn)一步探討缺血型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞的治療方案，觀察長期臨床療效，本研究通過對80例80眼缺血型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞患者分別采用玻璃體腔注射康柏西普3+PRN治療聯(lián)合全視網(wǎng)膜激光光凝治療和玻璃體腔注射康柏西普3+PRN治療，比較兩種方法的療效，為臨床治療提供參考。

1對象和方法

1.1對象選取2017-01/2019-01在我院診治的缺血型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞患者80例80眼進(jìn)行回顧性研究，其中男44例，女36例，年齡38～72(平均57.2±7.79)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)裂隙燈、眼底、眼壓、熒光素眼底血管造影(FFA)及光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查符合缺血型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞合并黃斑水腫的診斷，缺血型為無灌注區(qū)大于10個視盤面積，OCT顯示黃斑囊樣水腫；(2)病程3mo內(nèi)；(3)既往無內(nèi)眼手術(shù)史，無其它眼部疾病史；(4)患者術(shù)前均知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并青光眼或其他眼底病變等；(2)合并角膜病、白內(nèi)障及玻璃體積血等；(3)不能進(jìn)行激光治療者；(4)患有全身疾病合并手術(shù)禁忌證。根據(jù)治療方式進(jìn)行分組，采用玻璃體腔注射康柏西普3+PRN治療聯(lián)合全視網(wǎng)膜激光光凝治療者納入A組(40例40眼)；采用玻璃體腔注射康柏西普3+PRN治療者納入B組(40例40眼)。A組患者中男23例，女17例，平均年齡56.8±7.79歲，病程2.33±0.91mo；B組患者中男21例，女19例，平均年齡57.7±7.86歲，病程2.26±0.93mo。兩組間性別、年齡及病程差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.20，P>0.05；t=-0.514，P>0.05；t=0.340，P>0.05)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1 康柏西普玻璃體腔注射兩組患者均局部麻醉下行玻璃體腔注射康柏西普。術(shù)前連續(xù)3d用左氧氟沙星眼液點雙眼(4次/天)，常規(guī)消毒術(shù)眼，鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，聚維酮碘液沖洗結(jié)膜囊，1mL注射器抽取康柏西普0.05mL/0.5mg，于術(shù)眼顳下方距角膜緣3.5～4mm垂直進(jìn)針，確保針頭進(jìn)入玻璃體腔后緩慢推入，退針后立即用棉棒壓迫針眼30s，涂妥布霉素地塞米松眼膏包扎術(shù)眼。術(shù)后左氧氟沙星眼液點術(shù)眼1wk(4次/天)。所有患者均采用3+PRN治療方案，即玻璃體腔注射康柏西普連續(xù)3次，每次間隔1mo。治療后定期隨訪行視力、眼壓、裂隙燈、眼底及OCT檢查，根據(jù)病情變化，給予重復(fù)注射治療。重復(fù)注射標(biāo)準(zhǔn)：(1)最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)下降2行以上；(2)黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness，CMT)增加大于100μm。

分組眼數(shù)治療前治療后3mo治療后6mo治療后12moA組401.05±0.580.51±0.440.46±0.440.41±0.37B組400.98±0.510.57±0.390.57±0.460.63±0.53

1.2.2激光治療A組患者第3次玻璃體腔注射康柏西普后3d行視網(wǎng)膜激光光凝治療。先行黃斑格柵光凝，然后行全視網(wǎng)膜光凝，激光治療分3～4次完成，每次間隔1wk。格柵光凝激光參數(shù)：波長532nm，距中心凹500μm外行馬蹄形光凝斑，開口向鼻側(cè)乳斑束，功率100～200mW，光斑直徑50～100μm，曝光時間0.1s，Ⅰ級光斑。全視網(wǎng)膜光凝激光參數(shù)：波長532nm，功率200～400mW，光斑直徑150～300μm，曝光時間0.2s，灌注區(qū)為Ⅱ級光斑，無灌注區(qū)為Ⅲ級光斑。光凝斑之間間隔1個光凝斑。

1.2.3觀察指標(biāo)隨訪12mo，記錄治療前、治療后3、6、12mo BCVA(LogMAR)及CMT的檢查結(jié)果，觀察兩組患者玻璃體腔注射康柏西普次數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后BCVA的比較治療前后兩組患者BCVA比較，無組間差異性(F組間=0.473，P組間=0.494)，但具有時間差異性和時間與組間交互效應(yīng)(F時間=62.717，P時間<0.01；F時間×組間=6.903，P時間×組間<0.01)。兩組患者治療后不同時間點BCVA均較治療前顯著改善，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，治療后12mo A組患者BCVA由治療前1.05±0.58改善至0.41±0.37，B組由0.98±0.51改善至0.63±0.53，但兩組內(nèi)治療后不同時間點BCVA兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明兩組患者治療后3mo視力明顯改善，而治療后6、12mo視力趨于穩(wěn)定，見表1。

2.2 兩組患者治療前后CMT的比較治療前后兩組患者CMT比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=23.018，P組間<0.01；F時間=14.440，P時間<0.01；F時間×組間=9.208，P時間×組間<0.01)。治療前、治療后3mo兩組間CMT差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后6、12mo兩組間CMT差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明治療后6、12mo，A組比B組患者CMT下降更顯著，黃斑水腫消退效果更好。兩組患者治療后不同時間點CMT均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，表明兩組患者治療后CMT顯著降低，黃斑水腫明顯消退。A組患者治療后不同時間點CMT兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后12mo A組患者CMT由治療前592.30±79.75μm顯著下降至260.08±86.23μm，黃斑水腫消退明顯且趨于穩(wěn)定。B組患者治療后3、6mo CMT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.381)，治療后12mo CMT顯著高于治療后3、6mo，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，治療后6mo B組患者CMT由治療前604.98±81.73μm顯著下降至299.70±99.68μm，治療后12mo再次升高至406.83±162.97μm，黃斑水腫消退但不穩(wěn)定，見表2。A組患者治療前后眼底及OCT檢查結(jié)果見圖1。

圖1 患者，男，65歲，左眼視力下降1mo，治療前左眼視力0.02，診斷左眼視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞，玻璃體腔注射康柏西普連續(xù)3次，每次間隔1mo，第3次注射后3d行視網(wǎng)膜激光光凝治療 A：治療前；B：治療后3mo；C：治療后6mo；D：治療后12mo。

2.3兩組患者注射次數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生情況A組患者玻璃體腔注射康柏西普平均次數(shù)為3.15±0.43次，B組患者平均注射次數(shù)為3.83±1.06次，兩組患者注射次數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-3.738，P<0.01)。隨訪期間，所有患者未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜脫離、玻璃體出血、眼內(nèi)炎等眼部并發(fā)癥及全身不良反應(yīng)，B組患者2例2眼繼發(fā)新生血管性青光眼。

表2 兩組患者治療前后CMT的比較

3討論

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是一種常見的視網(wǎng)膜血管疾病，病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制有多種說法，全身因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥、動脈粥樣硬化等，局部因素如高眼壓、青光眼、動靜脈交叉壓迫、篩板特殊生理結(jié)構(gòu)等。發(fā)病機(jī)制關(guān)于血栓形成學(xué)說，包括血管壁改變、血液流變學(xué)改變和血液動力學(xué)改變；細(xì)胞因子學(xué)說以及其他治病因素等[6]。黃斑水腫(macular edema，ME)是RVO導(dǎo)致視力損害常見并發(fā)癥，其病因為視網(wǎng)膜循環(huán)障礙，視網(wǎng)膜血管屏障破壞及視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞功能損害，導(dǎo)致液體滲漏聚集在黃斑區(qū)引起黃斑水腫，同時視網(wǎng)膜缺血缺氧可促進(jìn)VEGF的釋放，誘導(dǎo)生成新生血管，增加血管通透性，進(jìn)一步加重黃斑水腫，嚴(yán)重?fù)p害視力[7-8]。缺血型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞的病情較為嚴(yán)重，視網(wǎng)膜可見無灌注區(qū)，繼發(fā)黃斑水腫較重，發(fā)生率約為75%，視力損害嚴(yán)重，治療難度大，患者治療后視力提高受限，并發(fā)癥發(fā)生率高[9]。目前臨床治療主要改善視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài)及減輕黃斑水腫。

康柏西普是新一代抗VEGF融合蛋白，通過結(jié)合VEGF，競爭性抑制VEGF與受體結(jié)合并阻止VEGF家族受體的激活，穿透視網(wǎng)膜抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管生成，減輕黃斑水腫達(dá)到治療目的。本研究發(fā)現(xiàn)B組患者玻璃體腔注射康柏西普治療后視力均有改善，黃斑水腫明顯消退?？蛋匚髌罩委烺VO-ME具有較好的療效和安全性[10-11]。但本研究長期隨訪12mo發(fā)現(xiàn)，部分患者黃斑水腫復(fù)發(fā)，有2例患者繼發(fā)新生血管性青光眼。因為藥物作用的時效性，玻璃體腔注射康柏西普建議采用3+PRN治療方案，治療費用相對較高，要求患者定期復(fù)查，病情變化及時復(fù)診及治療，防止并發(fā)癥的發(fā)生。

視網(wǎng)膜激光光凝治療已在臨床廣泛使用。黃斑格柵光凝可以減輕黃斑水腫，視網(wǎng)膜無灌注區(qū)的激光治療主要破壞視網(wǎng)膜色素上皮層，改善毛細(xì)血管無灌注區(qū)缺血缺氧狀態(tài)，穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障，降低VEGF水平，從而阻止視網(wǎng)膜新生血管的形成，達(dá)到治療目的[12]。但激光治療具有局限性，可引起患者視野缺損，視覺敏感度下降，眼內(nèi)出血等。本研究發(fā)現(xiàn)，康柏西普聯(lián)合全視網(wǎng)膜激光光凝治療缺血型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞長期效果顯著。A組患者治療后3mo視力明顯改善，而治療后6、12mo視力趨于穩(wěn)定，CMT顯著下降，黃斑水腫消退明顯，CMT接近正常且趨于穩(wěn)定。本研究中，長期隨訪所有患者未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜脫離、玻璃體出血、眼內(nèi)炎等眼部并發(fā)癥及全身不良反應(yīng)。抗VEGF治療后黃斑及視網(wǎng)膜水腫消退，出血吸收減少，激光更容易施行并且降低激光能量，減少激光造成的損傷[13]。康柏西普聯(lián)合激光治療不僅可以抑制新生血管生成，而且可以減輕因光凝產(chǎn)生的組織水腫和炎癥反應(yīng)，因此治療效果顯著。吳素蘭等[14]和常魯?shù)萚15]研究發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合激光治療能夠安全有效地治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)的黃斑水腫。

此外，本研究兩組患者治療結(jié)果對比顯示，治療前后兩組BCVA無明顯差別，兩中治療方式都有助于患者視力的改善。兩組患者治療后3mo CMT無明顯差別，而治療后6、12mo，A組比B組患者CMT下降更顯著，黃斑水腫消退效果更好。康柏西普聯(lián)合全視網(wǎng)膜激光光凝治療可以顯著消退黃斑水腫并持續(xù)穩(wěn)定，在治療后6、12mo僅用康柏西普治療的部分患者黃斑水腫復(fù)發(fā)，且A組患者平均康柏西普玻璃體腔注射次數(shù)明顯低于B組患者。以上結(jié)果充分說明玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合全視網(wǎng)膜激光光凝治療效果更好，尤其在治療后6、12mo，同時也減少了玻璃體腔重復(fù)注射次數(shù)，穩(wěn)定療效，減少并發(fā)癥，降低復(fù)發(fā)率。宋艷等[16]研究認(rèn)為視網(wǎng)膜激光光凝聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗治療缺血型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞可明顯改善患者視力，促進(jìn)視網(wǎng)膜出血及滲液吸收，黃斑水腫消退。

綜上所述，康柏西普治療缺血型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞安全有效，聯(lián)合全視網(wǎng)膜激光光凝可以使黃斑水腫消退效果更佳更穩(wěn)定，降低復(fù)發(fā)率，減少并發(fā)癥?？蛋匚髌章?lián)合全視網(wǎng)膜激光光凝治療可以使激光更容易施行并且降低激光能量，減少激光對視網(wǎng)膜的損傷，消退黃斑水腫，促進(jìn)視網(wǎng)膜出血吸收，抑制新生血管生成，因此治療效果顯著。本研究也存在一定不足，建議增加病例數(shù)，進(jìn)一步觀察患者的并發(fā)癥及復(fù)發(fā)率。此外，臨床治療中應(yīng)重視患者治療后定期復(fù)診，建議患者治療6、12mo后定期行FFA檢查，對于有新生的毛細(xì)血管無灌注區(qū)者必要時補充激光治療，對于黃斑水腫復(fù)發(fā)者建議繼續(xù)治療。

1鄧雪晴, 王峰, 李宇博, 等. 視網(wǎng)膜靜脈阻塞相關(guān)血液學(xué)研究新進(jìn)展. 中國實用眼科雜志 2017; 35(4): 358-362