邵 毅，葛倩敏，張雨晴，林 啟，石文卿，袁 晴，閔幼蘭，張 強(qiáng)，周 瓊

?KEYWORDS:diffuse diabetic macular edema; Conbercept; ocular surface; vitreous injection; treatment

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥，是導(dǎo)致工作年齡人群失明的主要原因。糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病視網(wǎng)膜病變的一種常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，可發(fā)生于該病的任何階段，并可導(dǎo)致糖尿病患者的中心視力喪失，是DR患者視力損害的主要原因[1]。DME分為兩種類型，即彌漫性和局灶性[2]。彌漫性糖尿病性黃斑水腫(diffuse diabetic macular edema，DDME)的特征是擴(kuò)張的高滲透性毛細(xì)血管和后極小動(dòng)脈瘤廣泛的血管滲漏，其結(jié)果是黃斑區(qū)域廣泛增厚。DME通常與因小動(dòng)脈瘤引起的視網(wǎng)膜增厚有關(guān)。在DDME中，視網(wǎng)膜內(nèi)外血屏障的破壞是廣泛的，其治療比局灶性水腫更具挑戰(zhàn)性[3]。既往治療DME應(yīng)用最廣泛的非手術(shù)治療方法包括黃斑激光光凝、玻璃體腔注射曲安奈德或上述治療方法聯(lián)合應(yīng)用[4]。玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是近年發(fā)展起來(lái)的一種治療視網(wǎng)膜缺血相關(guān)疾病的方法，該療法治療DME療效顯著，有證據(jù)表明其療效優(yōu)于常規(guī)方法[5]。為了探討玻璃腔注射抗VEGF藥物是否對(duì)眼表產(chǎn)生損害，本研究針對(duì)在我科行玻璃體腔注射康柏西普治療后的DDME患者進(jìn)行評(píng)估，探討該治療方式對(duì)眼表的安全性。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象病例對(duì)照研究。選取2019-01/06于南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科被診斷為DDME且進(jìn)行玻璃體腔注射康柏西普的患者20例，均為右眼發(fā)病，將右眼納入試驗(yàn)組，左眼(未發(fā)生DME)納入對(duì)照組，性別構(gòu)成比1∶1，平均年齡61±4.67歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)右眼確診為DDME，左眼未發(fā)生DME；(2)近1mo血糖及血壓較平穩(wěn)，除降糖藥、降壓藥外無(wú)其他特殊藥物使用史；(3)眼壓10～21mmHg；(4)既往無(wú)眼部外傷及手術(shù)史；(5)既往未接受過(guò)其他DDME的治療方案；(6)無(wú)其他視網(wǎng)膜血管病變；(7)無(wú)眼部其他影響療效的疾??；(8)無(wú)玻璃體腔注射治療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者；(2)既往接受過(guò)其他DDME治療；(3)左眼患有其他眼部疾病。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并已向自愿參與的患者及其家屬詳細(xì)解釋治療方案及評(píng)估方法。

1.2方法

1.2.1治療方案試驗(yàn)組均進(jìn)行連續(xù)3次玻璃體注射康柏西普治療，每次間隔1mo；對(duì)照組不采取任何治療操作。玻璃體腔注射康柏西普：淚道沖洗、清潔結(jié)膜囊后在無(wú)菌手術(shù)室進(jìn)行表面麻醉，眼部消毒、鋪巾，開(kāi)瞼器開(kāi)瞼，在角膜緣后部3.5～4.0mm位置將注射器垂直刺入直至到達(dá)玻璃體腔，緩慢注入康柏西普(0.05mL)。操作完成后沾濕棉球按壓注射孔。

1.2.2觀察指標(biāo)分別于玻璃體腔注射前和3次注射后第1d檢測(cè)矯正視力(LogMAR)、眼壓及眼表情況。眼表情況檢測(cè)指標(biāo)包括：(1)淺表點(diǎn)狀上皮糜爛(superficial punctate epithelial erosion，SPEE)情況：角膜表面熒光染色后觀察角膜上皮糜爛情況。(2)淚河高度：采用干眼分析儀測(cè)量。(3)眼表疾病指數(shù)量表(OSDI)[6]評(píng)分：采用OSDI問(wèn)卷進(jìn)行眼部癥狀評(píng)分，問(wèn)卷由未接觸過(guò)患者的研究人員發(fā)放給所有參與者，個(gè)體OSDI問(wèn)題采用李克特量表(Likert scale)的4分制評(píng)分，0、1、2、3、4分對(duì)應(yīng)的答案分別為從未、偶爾、一半時(shí)間、大分部時(shí)間、一直。總分=12.5×[(問(wèn)題總分之和)/(回答問(wèn)題數(shù)量)]，總分0～100分。(4)淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer Ⅰ test， SⅠt)：用一條5mm×35mm的濾紙，將一端折彎5mm，置于下瞼內(nèi)側(cè)1/3結(jié)膜囊內(nèi)，其余部分懸垂于皮膚表面，輕閉雙眼，5min后測(cè)量濾紙被淚水滲濕的長(zhǎng)度。(5)角膜熒光素染色(corneal fluorescein staining，CSF)評(píng)分：將眼球表面分為9個(gè)區(qū)域，按熒光素染色點(diǎn)狀著色程度進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分：無(wú)染色；1分：角膜染色小于1/3；2分：角膜染色達(dá)2/3；3分：超過(guò)2/3染色。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后眼部相關(guān)觀察指標(biāo)評(píng)定結(jié)果治療前，兩組眼壓、淚河高度、OSDI評(píng)分、SⅠt、CSF評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.835、0.793、0.829、0.682、0.776，P=0.669、0.612、0.721、0.736、0.782)，且兩組均未出現(xiàn)淺表點(diǎn)狀上皮糜爛情況，但對(duì)照組矯正視力顯著優(yōu)于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.742，P=0.027)。治療后，試驗(yàn)組矯正視力、淚河高度、SⅠt明顯低于對(duì)照組，OSDI和CSF評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.637、4.653、7.431、8.874、10.656，P=0.036、0.028、0.016、0.011、0.007)，眼壓升高幅度較對(duì)照組更大，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.782，P=0.061)，而試驗(yàn)組19眼出現(xiàn)了淺表點(diǎn)狀上皮糜爛情況。與治療前比較，試驗(yàn)組治療后矯正視力明顯改善，淚河高度和SⅠt明顯減低，OSDI和CSF評(píng)分明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但眼壓無(wú)明顯變化(P>0.05)；對(duì)照組各觀察指標(biāo)均無(wú)明顯變化(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2兩組治療前后眼部癥狀評(píng)分情況治療前，兩組各項(xiàng)眼部癥狀評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.746、0.672、0.904、0.726、0.892、0.857、0.781、0.689，P=0.736、0.658、0.679、0.642、0.873、0.731、0.762、0.573)。治療后，試驗(yàn)組各項(xiàng)眼部癥狀評(píng)分均比對(duì)照組更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.361、6.771、4.652、5.738、4.863、5.473、4.629、5.748，P=0.032、0.026、0.037、0.041、0.027、0.021、0.033、0.041)。與治療前比較，治療后試驗(yàn)組各項(xiàng)眼部癥狀評(píng)分均顯著上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組各項(xiàng)眼部癥狀評(píng)分均無(wú)明顯變化(P>0.05)，見(jiàn)表2。

3討論

糖尿病在全世界的患病率逐年增加，據(jù)估計(jì)，到2025年，將有4億多人受到影響[7]。DR病程進(jìn)展不僅與血糖水平緊密相關(guān)，同時(shí)也受到血脂的影響[8]。糖尿病導(dǎo)致視力下降的主要原因之一是DME，影響全球2 100多萬(wàn)人，是導(dǎo)致中央視力喪失的主要原因，也是復(fù)雜的病理過(guò)程，包括視網(wǎng)膜血液屏障的破壞、穆勒細(xì)胞液體泵送作用的失敗[9]。DME的病理生理學(xué)是復(fù)雜的、多因素的。慢性高血糖、蛋白激酶C形成、自由基積累、晚期糖基化終產(chǎn)物蛋白、VEGF的釋放是導(dǎo)致慢性毛細(xì)血管損傷和血管通透性增加的因素。DDME的特點(diǎn)是出現(xiàn)廣泛且分界差的滲漏[10]。熒光素血管造影在DR的研究中發(fā)揮了重要作用，毛細(xì)血管非灌注區(qū)清晰可見(jiàn)，中心凹無(wú)血管區(qū)擴(kuò)大[11]。此外，熒光素血管造影還顯示了DME中微動(dòng)脈瘤的主動(dòng)滲漏，也有助于確認(rèn)新生血管可疑部位的滲漏。光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)是一種新技術(shù)，通過(guò)更新的光譜域或掃描源OCT(SS-OCT)設(shè)備進(jìn)行快速掃描，可以分析視網(wǎng)膜血管的反射率變化和相移，從而構(gòu)建微血管血流圖。這項(xiàng)技術(shù)使臨床醫(yī)生無(wú)需靜脈注射熒光素就能看到視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的微血管系統(tǒng)。有研究使用OCTA輔助治療糖尿病報(bào)告了缺乏或稀疏毛細(xì)血管的區(qū)域，這些區(qū)域與眼底熒光血管造影(FFA)上的非灌注區(qū)域相關(guān)[12]。部分患眼使用OCTA可以更清晰地定義FFA上滲漏所掩蓋的毛細(xì)血管損失區(qū)域。

表1 兩組治療前后眼部相關(guān)觀察指標(biāo)的比較

表2 兩組治療前后眼部癥狀評(píng)分情況分)

視網(wǎng)膜激光光凝對(duì)DDME治療效果不佳，視力預(yù)后較差，在混合滲漏亞型的患眼中，彌漫性成分對(duì)抗VEGF治療更敏感[13]。VEGF是一種高度特異性的血管生成誘導(dǎo)劑和血管通透性因子，與DR發(fā)病過(guò)程中的血管生成和血管通透性密切相關(guān)。VEGF家族成員尤其是VEGF-a亞型是病理性血管生成的主要刺激因子[14]。胎盤(pán)生長(zhǎng)因子是VEGF家族的另一成員，在眼新生血管形成和血管通透性中發(fā)揮重要作用。玻璃體注藥是臨床使用最普遍的眼內(nèi)操作[15]。玻璃體腔注射抗VEGF藥物(如貝伐單抗、雷珠單抗和阿柏西普)被報(bào)道在減少DME和提高最佳矯正視力(BCVA)方面有效?？蛋匚髌兆鳛橐环N作用時(shí)間持續(xù)更長(zhǎng)的抗VEGF藥物[16]，目前在中國(guó)逐漸廣泛使用。康柏西普是一種143kDa的重組融合蛋白，是從中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞的全人cDNA序列中提取的，包含VEGFR-1的第二個(gè)細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，VEGFR-2的第三和第四細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，然后融合人類IgG1的Fc段[17]。這種結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使得其對(duì)VEGF的親和力是貝伐單抗的50倍，是雷珠單抗的30倍。康柏西普通過(guò)結(jié)合VEGF的同源受體阻斷VEGF介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而以類似的方式阻斷VEGF的促炎、高滲透性和促血管生成作用[18]。

雖然抗VEGF藥物的使用越來(lái)越普遍，但既往報(bào)道顯示其在治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性時(shí)出現(xiàn)視力提高后又下降[19]。玻璃體腔注射抗VEGF藥物對(duì)DME患者的療效也已被很多研究證實(shí)，但治療效果似乎也是短暫的，當(dāng)抗VEGF藥物從玻璃體消失后，單次注射抗VEGF藥物后黃斑水腫往往復(fù)發(fā)[13]。為了控制黃斑水腫，需要反復(fù)在玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物，抑制VEGF對(duì)視網(wǎng)膜和血管結(jié)構(gòu)的影響，但不能減輕黃斑缺氧。長(zhǎng)期重復(fù)注射增加了發(fā)生小概率眼部副作用的風(fēng)險(xiǎn)[20]。除了注射過(guò)程直接引起的不良反應(yīng)外，一些副作用可能與藥物本身有關(guān)。這些藥物相關(guān)的副作用包括眼內(nèi)組織炎、眼內(nèi)壓增高、視網(wǎng)膜毒性和視網(wǎng)膜功能下降[21]。此外，康柏西普結(jié)合了VEGF-B和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子，但VEGF-B[22]和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子[23]參與正常的生理功能，故越來(lái)越多的學(xué)者擔(dān)心阻止上述因子是否會(huì)造成相關(guān)副作用。

糖尿病促使干眼、淺表性點(diǎn)狀角膜炎、復(fù)發(fā)性角膜糜爛綜合征、持續(xù)性上皮缺損的風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。本研究主要針對(duì)DDME患者玻璃體腔反復(fù)注射康柏西普對(duì)眼表產(chǎn)生的影響進(jìn)行研究。結(jié)果表明，這種治療方式確實(shí)使患者矯正視力得到了提高，而且反復(fù)注射對(duì)眼壓似乎沒(méi)有顯著影響，但是治療后淚河高度、OSDI評(píng)分、SⅠt和CSF評(píng)分都發(fā)生了一定程度的惡化，表明該操作對(duì)眼表確實(shí)產(chǎn)生了損害。這一結(jié)果為玻璃體注射康柏西普治療DDME患者的安全性提供了新的信息，臨床診療過(guò)程中應(yīng)引起重視。