劉 靜，夏 天，郭 藝，向鳳嬌

?KEYWORDS:diabetic retinopathy; retinal argon laser photocoagulation; calcium dobesilate; visual acuity; retina

0引言

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)屬?gòu)?fù)雜進(jìn)展性眼底病變，系糖尿病常見、嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1]。迄今尚未完全明確DR發(fā)病機(jī)制，多認(rèn)為長(zhǎng)期慢性高血糖、機(jī)體糖代謝紊亂是導(dǎo)致DR發(fā)病的主要原因，持續(xù)高血糖狀態(tài)下組織產(chǎn)生缺氧缺血病變，破壞黃斑區(qū)局部視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障及視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞屏障，造成視網(wǎng)膜細(xì)胞外間隙擴(kuò)張，引起糖尿病性黃斑水腫形成，導(dǎo)致視功能受損，晚期可能出現(xiàn)不可逆性視力受損，是致盲重要原因之一[2]。目前早期激光光凝是治療DR的首選，通過視網(wǎng)膜光凝可抑制視功能丟失，減輕黃斑區(qū)水腫程度，避免視力進(jìn)一步惡化[3]。羥苯磺酸鈣系典型血管內(nèi)皮生長(zhǎng)抑制劑，可拮抗血小板聚集，改善局部血液循環(huán)，降低血液黏度，提升微血管壁屏障功能，降低視網(wǎng)膜微血管通透性，已被證實(shí)對(duì)控制糖尿病微血管病變有積極的效果[4]。但對(duì)其與視網(wǎng)膜光凝聯(lián)合治療DR是否存在增益效果尚未明確。本研究現(xiàn)對(duì)我院近年來收治的DR患者182例326眼分別采用氬激光視網(wǎng)膜光凝術(shù)及其聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療，從眼底改變、視力變化、視網(wǎng)膜微循環(huán)等方面探討兩者治療DR效果，以期為DR干預(yù)提供臨床依據(jù)。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象前瞻性研究。選擇我院2017-08/2019-08收治的DR患者182例326眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：DR診斷與分期滿足第三屆中華眼科中青年論壇會(huì)議制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]，DR分期Ⅲ～Ⅳ期，增殖前期或增殖期未見玻璃體出血，經(jīng)眼底熒光素血管造影證實(shí)；有明確糖尿病(2型糖尿病)病史，糖尿病病程7～20a；入組前未接受視網(wǎng)膜光凝術(shù)及其他相關(guān)治療；眼壓正常；屈光介質(zhì)基本正常；均履行告知義務(wù)，患者及家屬充分了解激光治療及藥物治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，自愿簽署研究同意書；依從性好，能完成定期復(fù)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：主要臟器官功能障礙；嚴(yán)重心腦血管疾??；嚴(yán)重精神疾??；糖尿病腎病；妊娠或哺乳期女性；合并其他眼病(嚴(yán)重白內(nèi)障、青光眼、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜脫離或視神經(jīng)疾病等)；對(duì)熒光素鈉過敏或因任何原因無法行眼底熒光素血管造影及眼底照相檢查者；無法配合激光治療者；急慢性感染性疾?。粚?duì)研究用藥過敏者；合并全身惡性腫瘤。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(行氬激光視網(wǎng)膜光凝術(shù)聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療，91例164眼)與對(duì)照組(僅行氬激光視網(wǎng)膜光凝術(shù)，91例162眼)，兩組患者性別、年齡、糖尿病病程及DR分期等資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2方法兩組患者治療前均完善眼科檢查，裂隙燈檢查眼前節(jié)，散瞳檢查晶狀體、眼底及玻璃體情況，行眼底熒光素血管造影觀察黃斑病變情況；并檢查血糖、血壓檢查，均控制血糖、血壓等至正常范圍。兩組患者均接受氬激光視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療，均由同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)完成，采用氬激光眼科治療儀，治療前復(fù)方托吡卡胺點(diǎn)眼散瞳，鹽酸丙美卡因表面麻醉。依據(jù)眼底熒光素血管造影結(jié)果選擇激光光凝方案，伴黃斑水腫者先行黃斑區(qū)光凝，局限性黃斑水腫者行微血管瘤、其他局部滲漏區(qū)局部光凝；彌漫性黃斑水腫者距黃斑中心凹500μm外，黃斑中心2DD內(nèi)，避開視乳頭黃斑束做格柵樣光凝，光斑直徑100μm，曝光時(shí)間0.1s，功率100～150mW，以出現(xiàn)灰白色光斑為宜，光斑間距1個(gè)光斑直徑，間隔2wk后行全視網(wǎng)膜光凝，光斑直徑50～250μm，能量200～600mW，治療量1500～2000點(diǎn)，時(shí)間0.1～0.4s，每次光凝1個(gè)象限，1次/周，分3～4次完成，以出現(xiàn)灰白色光斑為宜。光凝術(shù)后至少隨訪6～12mo，發(fā)現(xiàn)新生血管未消退或無灌注區(qū)存在黃斑水腫者追加光凝。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用羥苯磺酸鈣治療，每次0.5g，3次/天，療程4～6mo。

兩組患者均于術(shù)前、術(shù)后6mo完成以下各觀察指標(biāo)篩查：采用RETIscam多焦視覺電生理檢測(cè)儀進(jìn)行檢查，充分散瞳，全視野刺激器產(chǎn)生彌散光均勻照射視網(wǎng)膜，白色閃光作為刺激光波長(zhǎng)，色溫接近7000k，標(biāo)準(zhǔn)閃光強(qiáng)度[1.5～3.0(cd·s)/m2]，要求受檢者注視刺激器球面內(nèi)固視點(diǎn)，記錄a波、b波振幅及峰值時(shí)間；采用KR-1型全自動(dòng)驗(yàn)光儀測(cè)定最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)(LogMAR)；采用Heidelberg Spectralis HRA型眼底血管造影儀進(jìn)行眼底熒光拍片，測(cè)定新生血管熒光素滲漏面積的變化，均測(cè)定3次取均值；并采用Heidelberg Spectralis光學(xué)相干斷層掃描儀測(cè)定黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT，視網(wǎng)膜色素上皮光帶內(nèi)側(cè)與視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮內(nèi)側(cè)光帶垂直距離)，內(nèi)固定燈固定眼睛方向，通過中心凹水平及垂直方向進(jìn)行線性掃描，重復(fù)測(cè)定3次取均值；采用iU22型彩色多普勒超聲診斷儀(VLI3～5探頭，頻率5～13MHz)檢測(cè)視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈峰值血流速度、平均血流速度、搏動(dòng)指數(shù)及阻力指數(shù)的變化。統(tǒng)計(jì)兩組視網(wǎng)膜水腫、出血及滲出吸收時(shí)間；記錄兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后a、b波振幅及峰值時(shí)間比較兩組患者治療前a、b波振幅，a、b峰值時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6mo，兩組患者a、b波振幅降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，觀察組患者治療6mo b波振幅高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者治療6mo a波振幅及a、b波峰值時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.2兩組患者治療前后BCVA、黃斑區(qū)滲漏面積及CMT比較兩組患者治療前BCVA、黃斑區(qū)滲漏面積、CMT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6mo，兩組患者BCVA、黃斑區(qū)滲漏面積、CMT，與同組治療前對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，觀察組治療6mo BCVA、黃斑區(qū)滲漏面積、CMT低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表3。

表1 兩組患者臨床資料比較

表2 兩組患者治療前后a、b波振幅及峰值時(shí)間比較

表3 兩組患者治療前后BCVA、黃斑區(qū)滲漏面積及CMT比較

表4 兩組患者治療前后視網(wǎng)膜微循環(huán)參數(shù)比較

表5 兩組患者水腫、出血及滲出吸收時(shí)間比較

2.3兩組患者治療前后視網(wǎng)膜微循環(huán)參數(shù)比較治療前，兩組患者視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈峰值血流速度、平均血流速度、搏動(dòng)指數(shù)及阻力指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6mo，兩組峰值血流速度、平均血流速度上升，血管阻力指數(shù)及搏動(dòng)指數(shù)降低，與同組治療前對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，觀察組患者治療6mo峰值血流速度、平均血流速度高于對(duì)照組，血管阻力指數(shù)及搏動(dòng)指數(shù)低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表4。

2.4兩組患者水腫、出血及滲出吸收時(shí)間比較觀察組患者水腫、出血及滲出吸收時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，表5)。

2.5兩組患者手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率比較兩組患者手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表6)。

3討論

DR系糖尿病嚴(yán)重眼部并發(fā)癥，致盲率較高[6-7]。眼底微血管基底膜增厚、微血管壁周圍細(xì)胞丟失及微血管瘤形成，血-視網(wǎng)膜屏障破壞，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血、缺氧損傷，大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子釋放，誘導(dǎo)新生血管形成是DR發(fā)生的重要機(jī)制。臨床常表現(xiàn)為微血管瘤、滲出、視網(wǎng)膜新生血管及黃斑水腫等，未經(jīng)治療或治療不充分可能造成玻璃體出血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離，最終導(dǎo)致失明[8]；且部分伴黃斑囊樣變性者若未及時(shí)治療可能造成不可逆視功能受損，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[9]。目前激光光凝術(shù)是治療DR最有效手段，其治療DR機(jī)制主要通過破壞光感受器，增加內(nèi)層視網(wǎng)膜氧供，產(chǎn)生縮血管作用，減少血管滲漏，封閉新生血管，防止視網(wǎng)膜、玻璃體反復(fù)出血；并通過光凝損傷色素上皮細(xì)胞，刺激血管增生缺氧視網(wǎng)膜，抑制新生血管形成，助于血-視網(wǎng)膜屏障修復(fù)；同時(shí)光凝后視網(wǎng)膜厚度降低，有助于脈絡(luò)膜氧供向視網(wǎng)膜滲透，改善局部代謝，促進(jìn)黃斑水腫消退[10]。但激光光凝勢(shì)必對(duì)視網(wǎng)膜正常結(jié)構(gòu)及功能產(chǎn)生影響[11]。羥苯磺酸鈣則為血管保護(hù)劑，可作用于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及基底層，降低視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性，提升血管壁抵抗力，減少視網(wǎng)膜滲出，穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障功能，同時(shí)拮抗血小板聚集，降低血液黏稠度，避免微血管瘤形成[12]。

表6 兩組患者手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率比較眼(%)

前期有學(xué)者指出，對(duì)DR患者采用氬激光光凝不可避免對(duì)視網(wǎng)膜正常組織造成一定的損害，可能對(duì)術(shù)后早期視力恢復(fù)產(chǎn)生影響[13]。視網(wǎng)膜由三級(jí)神經(jīng)元突觸連接構(gòu)成，以神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞作為支架，光信號(hào)通過視細(xì)胞換能過程轉(zhuǎn)化為電信號(hào)傳遞。a、b波分別代表視網(wǎng)膜一二級(jí)神經(jīng)元功能，前者起源于感光細(xì)胞，后者反映雙極細(xì)胞功能，一般a波振幅降低，提示光感受器功能受損，b波振幅降低則提示視錐細(xì)胞、視桿細(xì)胞及雙極細(xì)胞受損，顆粒層細(xì)胞排列紊亂，涉及視網(wǎng)膜外層暗適應(yīng)能力[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后a、b波振幅均降低，提示氬激光光凝主要通過損傷視網(wǎng)膜光感受器，提高視網(wǎng)膜內(nèi)層組織氧供，發(fā)揮治療作用。分析具體機(jī)制為：氬激光光能可被視網(wǎng)膜色素上皮黑色素及氧化血紅蛋白強(qiáng)吸收，破壞色素上皮細(xì)胞及相鄰光感受器，對(duì)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層造成一定的損傷，抑制新生血管性病變，減少光感受器耗氧量，促使氧從脈絡(luò)膜穿過視網(wǎng)膜外層進(jìn)入內(nèi)層，提高內(nèi)層視網(wǎng)膜氧供，促進(jìn)血管自主收縮，減少內(nèi)層血流，抑制新生血管再生[15-16]；而b波降低提示雙極細(xì)胞受損，提示激光光凝可能對(duì)DR患者暗適應(yīng)能力存在一定的影響，有待進(jìn)一步隨訪證實(shí)。但本研究?jī)山Ma波均下降，而a、b波峰值時(shí)間均無明顯改變，提示通過氬激光光凝及其聯(lián)合羥苯磺酸鈣均在減少光感受器數(shù)量，且對(duì)視信息傳遞速度無明顯負(fù)面影響。但觀察組b波降低幅度不及對(duì)照組，考慮可能與加用羥苯磺酸鈣存在血管保護(hù)作用，在一定程度上可減輕視網(wǎng)膜外層細(xì)胞功能受損有關(guān)。

李莉[17]認(rèn)為，在激光光凝基礎(chǔ)上配合羥苯磺酸鈣對(duì)抑制視網(wǎng)膜新生血管形成存在增益效應(yīng)。也有觀點(diǎn)表示，DR采用激光光凝聯(lián)合羥苯磺酸鈣可協(xié)同促進(jìn)視力改善[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組術(shù)后6mo BCVA優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)滲漏面積低于對(duì)照組，CMT較對(duì)照組低，出血、水腫及滲出吸收時(shí)間均短于對(duì)照組，支撐以上報(bào)道結(jié)論，提示加用羥苯磺酸鈣可促進(jìn)術(shù)后視力改善，減輕黃斑水腫，抑制黃斑區(qū)滲漏?？紤]氬激光光凝在減少視網(wǎng)膜新生血管生成及無灌注區(qū)治療方面存在明顯優(yōu)勢(shì)，但其為破壞性治療手段，通過破壞視網(wǎng)膜外層耗氧量較高的光感受器及視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，進(jìn)而降低視網(wǎng)膜新陳代謝及氧耗，促使內(nèi)層細(xì)胞獲得更多的營(yíng)養(yǎng)供給，但尚未完全從根本上解決DR問題[20-21]；而加用羥苯磺酸鈣具有明顯血管保護(hù)作用，可促進(jìn)視網(wǎng)膜微血管瘤吸收，減輕毛細(xì)血管滲漏，促進(jìn)出血及水腫吸收，但其在新生血管退化方面療效不及激光光凝顯著，故聯(lián)合應(yīng)用氬激光光凝及羥苯磺酸鈣可實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，在減輕視網(wǎng)膜氧耗的同時(shí)降低微循環(huán)內(nèi)紅細(xì)胞聚集，抑制新生血管生成，改善眼底微循環(huán)，促進(jìn)視力恢復(fù)，加快水腫、出血、滲出吸收，并減輕激光光凝對(duì)視網(wǎng)膜細(xì)胞損傷，彌補(bǔ)光凝缺陷[22-23]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療6mo視網(wǎng)膜血流動(dòng)力學(xué)改善情況優(yōu)于對(duì)照組，具體表現(xiàn)為視網(wǎng)膜峰值血流速度、平均血流速度高于對(duì)照組，血管阻力指數(shù)及搏動(dòng)指數(shù)低于對(duì)照組，分析可能與加用羥苯磺酸鈣更利于改善視網(wǎng)膜功能，調(diào)節(jié)毛細(xì)血管壁通透性，抑制基底膜增厚，減少血管內(nèi)膜損傷，抑制血小板聚集，降低血液黏度，加快血流速度，進(jìn)而改善眼底微循環(huán)有關(guān)[24-25]。在安全性方面，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組并發(fā)癥均以玻璃體積血、視網(wǎng)膜出血、黃斑水腫等多見，均與過度光凝有關(guān)，因此我們建議在氬激光光凝時(shí)需注意光斑大小、分布及數(shù)量，避免過度光凝，增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，本研究認(rèn)為采用眼底氬激光激光光凝聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療DR整體價(jià)值優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用激光光凝，不僅可促進(jìn)患者視力恢復(fù)，減少黃斑區(qū)滲漏，促進(jìn)出血、水腫吸收，同時(shí)可改善眼底微循環(huán)，且安全可行。但對(duì)氬激光激光光凝是否對(duì)DR患者遠(yuǎn)期暗適應(yīng)能力存在負(fù)面影響尚待進(jìn)一步隨訪證實(shí)。