許艷芳 李麗娜 王倩倩

阿爾茨海默?。╝lzheimer disease，AD）是以行為損害與進(jìn)行性智能減退為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，是老年群體中最為常見(jiàn)的一種癡呆類(lèi)型[1]。臨床可表現(xiàn)為記憶力下降、日?；顒?dòng)能力減退及認(rèn)知功能障礙等。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示[2]，在65歲以上的老年人群，發(fā)達(dá)國(guó)家中AD發(fā)病率約為4%～8%，女性患病率高于男性，嚴(yán)重威脅著老年人身體健康及生活質(zhì)量。由于該病病程較長(zhǎng)且中晚期療效不佳，故只有早期診斷和治療才有可能延緩或阻止病情的發(fā)展[3]。有學(xué)者表示[4]，嗅覺(jué)功能與AD有密切關(guān)系，嗅覺(jué)功能減退在AD早期就已經(jīng)存在。還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[5]，在AD早期嗅球、嗅束與嗅神經(jīng)最容易受累，且最早發(fā)生的為嗅覺(jué)功能障礙。因此，為了老年癡呆的早期治療、延緩嗅覺(jué)功能下降速度是目前臨床上的工作重點(diǎn)；而控制發(fā)病危險(xiǎn)因素，評(píng)估和干預(yù)高風(fēng)險(xiǎn)人群，是降低AD并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙主要方向。目前關(guān)于AD并發(fā)并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙的相關(guān)研究鮮有報(bào)道。故本研究選擇2018年1月～2020年2月期間我院收治的107例AD患者的病例資料，以尋找AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，以為臨床早期診斷和治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料

選擇2019年1月～2020年2月于我院收治的107例AD患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)精神障礙診斷與老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)（NINCDSADRDA）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡≥40歲；排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦卒中病史者；②合并阻塞性肺部疾?。虎鄞嬖诩毙院粑栏腥?；④有鼻腔或鼻竇的疾病或手術(shù)史；⑤其他疾病或者飲食因素而影響嗅覺(jué)功能的疾病。本研究已經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

2 方法

2.1 臨床資料收集

通過(guò)臨床收集AD患者資料及查閱患者的電子病歷，獲取患者的臨床信息：包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、病程、文化程度、煙酒史、有無(wú)神經(jīng)性退行性病變、家族史（糖尿病史、高血壓、冠心病、癡呆家族史）、抑郁（SDS）、睡眠質(zhì)量（PSQI）、癡呆的嚴(yán)重程度（CDR）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及乙酰膽堿（Ach）

2.2 匹斯堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）[7]

由美國(guó)匹斯堡大學(xué)精神科醫(yī)師Buysse博士等于1989年編制而成，用于評(píng)估患者的睡眠情況。共7個(gè)部分18個(gè)條目，主要包括入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠質(zhì)量、睡眠效率、夜間睡眠障礙、日間功能障礙及催眠藥物，各部分0～3分，總分21分。分?jǐn)?shù)越高就表示睡眠質(zhì)量越差。

2.3 癡呆的嚴(yán)重程度（CDR）[8]

采用美國(guó)Hughes等于1982年編制而成的量表，主要用于診斷和評(píng)估癡呆的嚴(yán)重程度。CDR評(píng)分共4個(gè)等級(jí)，0分表示健康，0.5分表示可疑癡呆，1分表示輕度癡呆，2分表示中度癡呆，3表示重度癡呆。

2.4 嗅覺(jué)功能障礙[9]

采用Sniffi n’Sticks法檢測(cè)嗅覺(jué)功能，檢測(cè)內(nèi)容包括嗅覺(jué)察覺(jué)能力、辨別能力及鑒別能力，三種測(cè)試結(jié)果之和為嗅覺(jué)功能評(píng)分（TDI），根據(jù)經(jīng)校正年齡和性別的嗅覺(jué)減退標(biāo)準(zhǔn)分為并發(fā)嗅覺(jué)障礙組（37例）和未并發(fā)嗅覺(jué)障礙組（70例）。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 19.0軟件統(tǒng)計(jì)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；定性資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較；采用單因素分析及l(fā)ogistic回歸分析找出AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建模型；采用ROC曲線(xiàn)確定診斷點(diǎn)及評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)效果，以P＜0.05表示數(shù)據(jù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié)果

1 AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙的單因素分析

并發(fā)嗅覺(jué)障礙37例（34.58%），未并發(fā)嗅覺(jué)感染70例（65.42%），其中并發(fā)嗅覺(jué)障礙組性別、BMI指數(shù)、病程、文化程度、糖尿病史、冠心病史、PSQI、TG、HDL-C、LDL-C、IL-1β、IL-6及TNF-α與未并發(fā)嗅覺(jué)障礙組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；并發(fā)嗅覺(jué)障礙組的年齡、吸煙史、神經(jīng)性退行性病變、PSQI及Ach與未并發(fā)嗅覺(jué)障礙組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙的單因素分析

2 AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙的危險(xiǎn)因素分析

以單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素（年齡、吸煙史、高血壓史、PSQI、Ach）為自變量，以患者術(shù)后是否并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙（是=1，否=0）作為因變量，建立Logistic回歸模型，結(jié)果顯示:患者年齡≥60歲、吸煙史、神經(jīng)退行性病變、PSQI≥7分及Ach≤14.26（mmol/L）均是AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙的危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2、表3。

表2 AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙的危險(xiǎn)因素分析及賦值

表3 AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙的危險(xiǎn)因素分析

3 模型構(gòu)建及預(yù)測(cè)分析

根據(jù)多因素Logistic回歸分析的結(jié)果建立Logistic回歸預(yù)測(cè)模型，AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙的概率預(yù)測(cè)模型為Prob=1/[1+e^（38.171-0.843*年齡+1.244*吸煙史-0.970*神經(jīng)退行性病變-1.103*PSQI-0.622*Ach]，模型的Hosmer and Leme-show Test統(tǒng)計(jì)值為4.594（P＞0.05），表明真實(shí)方程與擬合方程之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，模型擬合度較好。采用ROC曲線(xiàn)評(píng)價(jià)AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙預(yù)測(cè)模型，得模型的靈敏度為95.33%，特異度為92.10%，曲線(xiàn)下面積為0.913（0.873～1.000），（見(jiàn)圖1）；提示該模型具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。將樣本納入Logistic回歸方程進(jìn)行預(yù)測(cè)，當(dāng)Prob≥0.56時(shí)，說(shuō)明并發(fā)嗅覺(jué)障礙，當(dāng)Prob＜0.56時(shí)，該模型預(yù)測(cè)37例AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙的與實(shí)際情況的符合率為89.12%（33/37），預(yù)測(cè)70例AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙與實(shí)際情況的符合率為94.03%（63/67），總體預(yù)測(cè)正確率89.72%（96/107）。

圖1 AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙預(yù)測(cè)模型的ROC曲線(xiàn)

討論

研究AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙的危險(xiǎn)因素對(duì)于降低AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙有重要的臨床意義，本研究基于臨床資料及流行病學(xué)，采用Logistic回歸，構(gòu)建了AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙的預(yù)測(cè)模型，為早期診斷及預(yù)防AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙提供參考。

本研究單因素分析結(jié)果顯示，年齡、吸煙史、高血壓史、PSQI及Ach是AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙的影響因素，將這些因素納入Logistic回歸分析中，篩選出有意義的建模因子構(gòu)建模型，檢測(cè)模型發(fā)現(xiàn)模型的Hosmer and Leme-show Test統(tǒng)計(jì)值為4.594（P＞0.05），采用ROC曲線(xiàn)評(píng)價(jià)AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙預(yù)測(cè)模型，得模型的靈敏度為95.33%，特異度為92.10%，曲線(xiàn)下面積為0.913（0.873～1.000），（見(jiàn)圖1）；提示該模型具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。經(jīng)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)模型的預(yù)測(cè)正確率為89.72%，說(shuō)明所構(gòu)建的模型用于預(yù)測(cè)AD患者是否并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙有較高的可行性。Logistic回歸分析結(jié)果顯示：年齡、吸煙史、高血壓史、PSQI及Ach是AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙的危險(xiǎn)因素，其中吸煙是AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙保護(hù)因素。隨著年齡的增大，合并的基礎(chǔ)疾病較多，且大部分患者身體免疫力及抵抗力逐漸減弱，且由于嗅覺(jué)感受器神經(jīng)元暴露在外部環(huán)境中，會(huì)隨著時(shí)間的變化而受到損害，其隨著年齡的增長(zhǎng)嗅覺(jué)功能會(huì)發(fā)生進(jìn)行性的減弱[10，11]。有研究顯示[12]，嗅覺(jué)功能障礙的病情嚴(yán)重程度及發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，在年齡65歲以上的人群中約有10%的人存在某種形式的嗅覺(jué)功能障礙，從輕度嗅覺(jué)功能減弱進(jìn)展為嗅覺(jué)喪失。還有研究發(fā)現(xiàn)[13]，出現(xiàn)氣味識(shí)別和記憶缺陷多為老年人，且以AD患者的受損更為嚴(yán)重。吸煙對(duì)嗅覺(jué)功能有抑制作用，吸煙者常見(jiàn)表現(xiàn)有嗅閾相應(yīng)提高，嗅疲勞時(shí)間相應(yīng)縮短。嗅覺(jué)異常與吸煙時(shí)間及累積吸煙量呈反比關(guān)系[14]。研究表示[15，16]，AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙與吸煙史、睡眠質(zhì)量有關(guān)，其中低質(zhì)量睡眠為危險(xiǎn)因素，吸煙史及高質(zhì)量睡眠是保護(hù)因素。分析原因可能為尼古丁能提高嗅球區(qū)的血流量并清除自由基，而高質(zhì)量睡眠影響下丘腦分泌機(jī)制，從而抑制了神經(jīng)元變性壞死。AD多以嗅覺(jué)功能障礙為首發(fā)癥狀，并伴不同程度嗅覺(jué)減退[17]。常見(jiàn)在AD患者嗅神經(jīng)、嗅球內(nèi)有瘢痕及神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成，并且該組織學(xué)的改變與疾病臨床發(fā)展階段相關(guān)。所以嗅覺(jué)喪失及嗅覺(jué)系統(tǒng)活檢可作為早期診斷依據(jù)[18]。AD相關(guān)的嗅覺(jué)功能障礙還與神經(jīng)遞質(zhì)的改變具有緊密聯(lián)系。乙酰膽堿屬于神經(jīng)遞質(zhì)中的一種，其在嗅覺(jué)相關(guān)學(xué)習(xí)記憶中起重要作用[19]。AD患者在早期主要表現(xiàn)出短時(shí)記憶障礙，隨著病程的增長(zhǎng)，長(zhǎng)時(shí)記憶也出現(xiàn)障礙，這可能與AD患者的大腦皮層中缺乏膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶及膽堿能受體相關(guān)。在近年來(lái)的大樣本長(zhǎng)期追蹤研究發(fā)現(xiàn)[20]，在嚴(yán)重嗅覺(jué)功能障礙者5年研究中發(fā)現(xiàn)約有23.1%的患者可發(fā)展為記憶性障礙，而嗅覺(jué)功能良好者僅有0.8%發(fā)展成記憶性障礙。相關(guān)研究證實(shí)[21]，AD患者中其腦內(nèi)Ach釋放與合成均較少，而對(duì)AD患者進(jìn)行能提高腦內(nèi)Ach的藥物，患者的記憶能力可得到良好的改善。

綜上所述，高齡、吸煙史、神經(jīng)退行性病變、PSQI評(píng)分較高及Ach較低均是AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙的危險(xiǎn)因素，根據(jù)AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型，可有效評(píng)估AD患者并發(fā)嗅覺(jué)功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。本研究不足之處為研究對(duì)象僅為本院就診患者，樣本量有限，存在選擇偏倚，嗅覺(jué)測(cè)試為主觀測(cè)試，檢測(cè)結(jié)果易受外界影響，尚待更多的臨床資料結(jié)果，以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。