談儀炯,方芳,劉芳*,王育璠*(.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學科,上海 00080;.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科,上海 00080)
程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑是一種免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)。隨著臨床研究的深入,PD-1抑制劑的運用越來越廣泛,目前已經(jīng)在黑素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤等多種腫瘤中顯示了良好的療效。然而這類藥物在調(diào)控免疫應(yīng)答殺傷腫瘤的同時也會使免疫細胞過度活化,導(dǎo)致皮膚、胃腸、肝臟、內(nèi)分泌等多個系統(tǒng)受累[1-2],引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs)。目前,國內(nèi)PD-1抑制劑致多內(nèi)分泌腺綜合征的不良反應(yīng)報道較少,本文通過對1例應(yīng)用 PD-1 抑制劑后出現(xiàn)1型糖尿病和甲狀腺功能減退的病例進行分析討論,提高臨床對該類不良反應(yīng)的認識,保證患者用藥安全。
患者,男,68歲,2017年3月體檢發(fā)現(xiàn)左鎖骨上淋巴結(jié),病理提示轉(zhuǎn)移分化差的癌可能。其后多次PET-CT提示右肺中葉、下葉肺門區(qū)腫塊伴葡萄糖代謝增高,全身多發(fā)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。分別 于2019年5月17日、6月7日、7月7日、7月31日、8月23日、9月26日、11月26日行信迪利單抗200 mg(廠家:信達生物制藥有限公司,批號:P1908015)聯(lián)合白蛋白型紫杉醇300 mg治療(共計7次),治療期間未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)?;颊叻謩e于2020年8月2日、9月15日、10月29日、12月22日及2021年1月12日行信迪利單抗200 mg(批號:P2006018)聯(lián)合安羅替尼10 mg治療?;颊咴V2020年11月30日出現(xiàn)口干癥狀,12月1日至門診就診,查糖化血紅蛋白(HbA1c)5.7%,微量法空腹血糖(FBG)5.46 mmol·L-1。血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)1.27 pmol·L-1,血清游離甲狀腺素(FT4)4.12 pmol·L-1,血清促甲狀腺激素(TSH)61.5 uIU·mL-1。促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)均陰性。予左甲狀腺素片75 μg qd替代治療。2021年1月15日,患者口干癥狀明顯加重,伴有多飲多尿,查FBG 17.7 mmol·L-1↑,考慮為藥物引起的自身免疫反應(yīng),暫停信迪利單抗及安羅替尼治療。2月2日門診查FBG 17.2 mmol·L-1↑,予德谷胰島素14 U皮下注射控制血糖,2月3日改為德谷胰島素早18 U-晚12 U皮下注射,為求進一步治療,2月4日收住內(nèi)分泌科病房,入院隨機血糖為9.2 mmol·L-1?;颊呒韧加懈咧Y20余年,口服非諾貝特降脂治療,近兩年停用,未予復(fù)查。確認家族腫瘤史,父親因直腸癌去世,母親因淋巴癌去世。
體格檢查:體溫36.4℃,心率80次·min-1,呼吸18次·min-1,血壓146/99 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。身高162 cm,體質(zhì)量55 kg,體質(zhì)指數(shù)21 kg·m-2。神志清楚,回答切題,全身皮膚黏膜未見異常,無肝掌,全身淺表淋巴結(jié)無腫大。余未見明顯異常。
入院后(2月4日)行實驗室及影像學檢查,血常規(guī):白細胞數(shù) 3.31×109·L-1↓,中性粒細胞 2.25×109·L-1,血 紅 蛋 白 122.0 g·L-1↓,血小板總數(shù) 153×109·L-1。甲狀腺功能:FT3 3.88 pmol·L-1↓,F(xiàn)T4 11.21 pmol·L-1↓,TSH 39.04 uIU·mL-1,TRAb、TGAb、TPOAb均 陰 性。性激素:促黃體生成素(LH)12.78 IU·L-1↑,促卵泡生成激素(FSH)23.48 IU·L-1↑,孕酮0.85 ng·mL-1,雌二醇23.46 pg·mL-1,血清泌乳素4.21 ng·mL-1,睪酮411.52 ng·dL-1。饅頭餐試驗結(jié)果見表1。HbA1c 8.8%↑,胰島細胞抗體(ICA)41.5 IU·mL-1↑(參考范圍0~20 IU·mL-1),胰島素自身抗體(IAA)及谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)均陰性。尿白蛋白/尿肌酐83.82 μg·mg-1↑。腎上腺功能正常,余未見明顯異常。
表1 饅頭餐試驗
診療經(jīng)過:入院后完善相關(guān)檢查,結(jié)合病史及胰島細胞功能及胰島相關(guān)抗體,考慮診斷為其他類型糖尿病。入院后更換治療方案為阿卡波糖100 mg tid口服聯(lián)合門冬胰島素4U-3U-3U三餐前皮下注射、德谷胰島素12 U睡前皮下注射??崭寡遣▌釉?.4~8 mmol·L-1,餐后血糖波動在6.8~10 mmol·L-1。入院后完善糖尿病并發(fā)癥檢查,患者24 h尿生化提示微量蛋白尿,24 h尿蛋白總量0.38 g,血肌酐正常,結(jié)合患者眼底正常,考慮糖尿病為PD-1抑制劑引起可能大?;颊邤?shù)月前出現(xiàn)甲狀腺功能減退,入院時每日服用左甲狀腺素片75 μg,本次入院TSH 39.04 uIU·mL-1↑,加量至125 μg qd替代治療。出院后3月5日復(fù)查FT3 4.93 pmol·L-1,F(xiàn)T4 13.64 pmol·L-1,TSH 5.77 uIU·mL-1,甲狀腺功能基本恢復(fù)正常,血糖控制平穩(wěn),繼續(xù)予阿卡波糖100 mg tid聯(lián)合胰島素皮下強化治療。
PD-1抑制劑引起的irAEs可能累及多個內(nèi)分泌系統(tǒng),包括甲狀腺、腎上腺、垂體及胰腺內(nèi)分泌等。其中累及甲狀腺系統(tǒng)的最為常見[3-4]。本病例中患者在使用信迪利單抗數(shù)個療程后(半年左右)多個內(nèi)分泌腺受到影響,主要表現(xiàn)為嚴重的甲狀腺功能減退和血糖的異常升高。使用諾氏評估量表對藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性進行評價,評分為7分,關(guān)聯(lián)性為很可能有關(guān),具體評分見表2。
表2 諾氏藥品不良反應(yīng)評估量表
本例患者在使用PD-1抑制劑后出現(xiàn)了嚴重的甲狀腺功能減退,最終使用每日125 μg左甲狀腺素片替代治療。接受免疫治療后的患者易發(fā)生甲狀腺功能的異常,包括甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退以及甲狀腺炎[5-6]。相關(guān)文獻報道,這些疾病的發(fā)生可能與藥物對甲狀腺的破壞有關(guān)[7]。程序性死亡受體-配體1(1PD-L1)除了在腫瘤細胞表面高表達外,在甲狀腺等其他組織中也有一定的表達,PD-L1的存在抑制了T細胞的過度表達,起到了免疫抑制的重要作用。PD-1抑制劑在治療腫瘤的同時,甲狀腺等正常外周組織的 PD-1/PD-L1 信號通路同樣被阻斷,此時的T細胞過度表達導(dǎo)致了免疫失衡,從而出現(xiàn)irAEs[8]。
本例患者在使用PD-1抑制劑半年后出現(xiàn)了明顯的口干癥狀,當時查HbA1c 5.7%。一個半月后口干癥狀明顯加重,伴有多飲多尿,復(fù)查空腹血糖為17.7 mmol·L-1,而住院后的饅頭餐試驗結(jié)果提示,患者的胰島功能基本衰竭,結(jié)合ICA抗體陽性,考慮為PD-1抑制劑引起的1型糖尿病。PD-1抑制劑導(dǎo)致的1型糖尿病與胰島自身抗體的關(guān)系并不明確。有文獻報道約半數(shù)病例存在胰島自身抗體[9],與抗體陰性者相比胰島自身抗體陽性者發(fā)病時間更短,出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒的比例更高[10]。
PD-1抑制劑相關(guān)1型糖尿病發(fā)病機制尚不明確。有研究報道某些HLA基因型如HLA-DQ2和HLA-DQ8與1型糖尿病易感性增加有關(guān)[11]。同經(jīng)典的1型糖尿病一樣,PD-1抑制劑引起的1型糖尿病不能逆轉(zhuǎn),需要胰島素皮下強化治療,若血糖高引起酮癥酸中毒,則需要小劑量胰島素靜脈滴注,及時糾正電解質(zhì)紊亂。
PD-1抑制劑引起的irAEs 較獨特,主要是對自身組織產(chǎn)生免疫損傷,通常治療中度或重度irAEs需要中斷PD-1抑制劑治療,并使用糖皮質(zhì)激素進行免疫抑制[12]。但內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)的irAEs,如甲狀腺疾病和1型糖尿病一般不需要使用。糖皮質(zhì)激素為升糖激素,刺激肝糖原異生,抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用,增加肝糖原合成,對胰高糖素、腎上腺素、生長激素的升糖效應(yīng)有“允許”和“協(xié)同”作用。因此對于PD-1抑制劑引起的1型糖尿病,使用糖皮質(zhì)激素反而會使血糖升高,病情加重。本病例中,患者使用PD-1抑制劑后導(dǎo)致了甲狀腺功能減退和1型糖尿病,考慮為藥物引起的多內(nèi)分泌腺綜合征。臨床在使用免疫檢查點抑制劑時應(yīng)注意以下幾點:① 藥物導(dǎo)致一種內(nèi)分泌腺體損傷時,應(yīng)考慮其他腺體累及的可能,及時評估其他內(nèi)分泌腺體;② 使用過程中注意監(jiān)測血糖和評估甲狀腺功能,必要時對腎上腺功能、性腺功能進行評估;③ 關(guān)注患者的臨床癥狀,出現(xiàn)口干、多飲、惡心、乏力、納差等不良反應(yīng)時應(yīng)予重視,分析原因并給予及時處理。
PD-1抑制劑由于療效良好和不良反應(yīng)少受到了臨床醫(yī)師和患者的青睞,但在使用過程中部分患者也會出現(xiàn)一些irAEs,建議在治療過程中常規(guī)監(jiān)測血糖及甲狀腺功能。盡管PD-1抑制劑導(dǎo)致的1型糖尿病相對少見,但是其進展迅速、病情兇險。若不及時就醫(yī)或延誤診治可能危及患者生命。而甲狀腺功能的監(jiān)測有利于識別PD-1抑制劑引起的甲狀腺疾病,盡早進行干預(yù)。