任靜，李永偉*，胡志強(qiáng)，傅柄鋼，李璐（.安岳縣人民醫(yī)院藥劑科，四川 資陽(yáng) 650；.四川省腫瘤醫(yī)院臨床藥學(xué)部，成都 60000；.四川省腫瘤醫(yī)院皮膚科，成都 60000；.四川省腫瘤醫(yī)院頭頸放療科，成都 60000）

藥疹是最常見(jiàn)藥物過(guò)敏反應(yīng)類(lèi)型，可累及2%的住院患者，多數(shù)屬于非劑量依賴性的B型不良反應(yīng)，這些反應(yīng)常由免疫機(jī)制介導(dǎo)產(chǎn)生，且通常無(wú)法預(yù)測(cè)[1-2]，甚至可危及生命，包括Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病、伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹等[3]。隨著抗腫瘤藥物增多，傳統(tǒng)化療藥物、靶向和免疫治療聯(lián)合用藥導(dǎo)致毒副作用增強(qiáng)，所致皮疹等皮膚毒性常見(jiàn)，且表現(xiàn)和形態(tài)各異，嚴(yán)重皮膚反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致抗腫瘤治療調(diào)整甚至停藥[4-5]。

1 病史摘要

患者，男，49歲，鼻咽非角化型癌（T3N2M0）放化療后靶向治療后復(fù)發(fā)，于2020年9月24日入院治療。本次予以吉西他濱1600 mg d1，8＋順鉑40 mg d1～3＋卡瑞利珠單抗200 mg d1 q3 w抗腫瘤治療?；颊呒韧鶡o(wú)過(guò)敏史，既往用藥中未出現(xiàn)皮疹等過(guò)敏反應(yīng)。

入院后予以抗感染、止痛、止吐等支持治療，所用藥品包括曲馬多緩釋片、頭孢曲松、替硝唑、復(fù)方二氯醋酸二異丙胺、重組人表皮生長(zhǎng)因子外用溶液、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑、人血白蛋白、阿瑞匹坦、西咪替丁。患者于9月28日開(kāi)始抗腫瘤治療，化療后第5日（10月2日）早上出現(xiàn)皮疹，具體表現(xiàn)為頸部最先出現(xiàn)散在斑丘疹（直徑約2 mm）伴成片皮膚發(fā)紅，伴瘙癢，軀干和雙下肢近端散在皮疹，10月2日22時(shí)患者腰部、腹部新增成片皮疹，色紅、皮溫稍高，伴瘙癢，異丙嗪（25 mg im st）處理，瘙癢稍緩解，后開(kāi)始口服地氯雷他定（5 mg po qd），并停用其他所有藥物。第7日，皮疹背部新增皮疹，腰部、雙下肢散在皮疹增多，第8日予以吉西他濱化療，當(dāng)日皮疹更為嚴(yán)重，表現(xiàn)為以腰部、背部和四肢近端為主且進(jìn)一步增多，呈片狀紅色斑丘疹，并進(jìn)一步累及腹股溝、小腿等部位，全身皮疹面積約占體表面積的60%～70%（見(jiàn)圖1）。出現(xiàn)皮疹期間，均未伴破潰、滲液和呼吸困難等不適，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目，轉(zhuǎn)氨酶、肌酐等血常規(guī)和生化指標(biāo)未見(jiàn)異常。接下來(lái)3 d內(nèi)，頸部、背部皮疹稍變暗減退。皮疹出現(xiàn)第7日（10月9日），皮膚科會(huì)診，診斷為藥疹，建議停用可能致敏藥物（吉西他濱、卡瑞利珠單抗、頭孢曲松、替硝唑、白蛋白），口服地氯雷他定、復(fù)方甘草酸苷片。

圖1 患者皮疹出現(xiàn)第3日

臨床藥師查閱既往病例和問(wèn)診患者、并查閱資料，考慮皮疹主要為吉西他濱所致，但不排除卡瑞利珠單抗，可給予抗組胺藥和激素對(duì)癥處理，待皮疹消退后再考慮重啟抗腫瘤治療。評(píng)估患者皮疹未累及面部或眼部、口腔、生殖器等黏膜未見(jiàn)破損，無(wú)發(fā)熱（超過(guò)38℃），皮膚無(wú)觸痛或起泡，喉部發(fā)緊或呼吸困難等重癥皮膚反應(yīng)征象。目前皮疹擴(kuò)散較快，暫不建議熱水浴，避免引起低血壓致暈倒，可使用不含酒精的外用保濕劑[6]。建議醫(yī)師可全身性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素控制皮疹，若瘙癢持續(xù)則予以抗組胺藥物對(duì)癥處理。同時(shí)使用復(fù)方甘草酸苷片，注意監(jiān)測(cè)電解質(zhì)，避免出現(xiàn)低鉀。

10月9日醫(yī)師予以甲潑尼龍（40 mg ivgtt qd）、地氯雷他定（5 mg po qd）和復(fù)方甘草酸苷片（2片po tid）等處理，3 d后皮疹好轉(zhuǎn)，皮疹顏色變暗、面積縮小，伴輕微瘙癢，遂停藥出院。隨訪患者訴出院2 d后皮疹完全消退不伴瘙癢（見(jiàn)圖2）。后患者再次入院擬行下一周期抗腫瘤治療，查體示皮疹完全消退，皮膚光滑，膚色與正常皮膚無(wú)異，未見(jiàn)色素沉著及瘢痕（見(jiàn)圖3）。

圖2 患者皮疹出現(xiàn)后第10日

圖3 患者皮疹痊愈后照片

2 討論

2.1 藥疹的識(shí)別和所致藥物的分析

根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的不良事件通用術(shù)語(yǔ)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTCAE 5.0版）[7]，患者符合皮疹覆蓋體表面積大于30%伴或不伴有輕微癥狀為2級(jí)。

皮膚科根據(jù)皮疹特點(diǎn)診斷藥疹。藥疹通常為Ⅳ型過(guò)敏反應(yīng)，在開(kāi)始藥物治療后5～14 d內(nèi)發(fā)疹，但之前已致敏的個(gè)體可能在1～2 d內(nèi)發(fā)生[8]。以斑丘疹、丘疹為最常見(jiàn)表現(xiàn)形式，偶爾有膿皰或大皰，主要累及軀干和四肢近端[1，8]。該患者的皮疹表現(xiàn)符合Ⅳ型過(guò)敏反應(yīng)的典型特征，且患者出現(xiàn)皮疹當(dāng)日無(wú)致敏的可疑藥物，排除Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)。

根據(jù)專(zhuān)家共識(shí)推薦的藥物過(guò)敏評(píng)估流程[9]，臨床藥師篩查疑似過(guò)敏藥物和評(píng)估病史。

2.1.1 疑似致敏藥物初篩 篩查皮疹發(fā)現(xiàn)前近2周內(nèi)的藥物包括曲馬多緩釋片、頭孢曲松、替硝唑、復(fù)方二氯醋酸二異丙胺、重組人表皮生長(zhǎng)因子外用溶液、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑、人血白蛋白、阿瑞匹坦、西咪替丁、順鉑、帕洛諾司瓊、卡瑞利珠單抗、吉西他濱。根據(jù)說(shuō)明書(shū)信息、文獻(xiàn)資料，初篩致皮疹的藥物包括吉西他濱、順鉑、卡瑞利珠單抗、頭孢曲松、替硝唑、人血白蛋白。但頭孢曲松、替硝唑、順鉑和人血白蛋白所致的過(guò)敏反應(yīng)大多為I型過(guò)敏反應(yīng)[8，10-11]，頭孢曲松雖偶有Ⅳ型過(guò)敏反應(yīng)報(bào)道，但患者藥疹出現(xiàn)常伴高熱和浮腫，甚至為大皰表皮松解型藥疹[12-14]，故從皮疹類(lèi)型、發(fā)生率及具體表現(xiàn)來(lái)看頭孢曲松引起該患者皮疹的概率很小。初篩考慮卡瑞利珠單抗和吉西他濱所致皮疹可能性更大。

2.1.2 臨床病史評(píng)估 說(shuō)明書(shū)提示吉西他濱所致皮疹約25%，多為輕度，3級(jí)皮疹不到1%（NCI CTCAE 2.0版），為非劑量限制毒性，且約10%伴瘙癢。目前國(guó)內(nèi)外吉西他濱致皮疹的病例分析較少，且多為輕度，對(duì)癥處理均能有效控制，偶有嚴(yán)重個(gè)案報(bào)道[15]。劉霞等[16]統(tǒng)計(jì)36例吉西他濱所致藥疹報(bào)告顯示，出現(xiàn)皮疹的中位時(shí)間為6 d（1～18 d），持續(xù)時(shí)間5～20 d，均發(fā)生于首次應(yīng)用吉西他濱時(shí)。多數(shù)表現(xiàn)為頭頸部、軀干有紅色斑丘疹，超過(guò)半數(shù)患者伴有瘙癢。其中2例使用吉西他濱2d后出現(xiàn)頸胸部紅色針尖樣皮疹，突出皮膚表面，伴瘙癢。皮疹逐漸波及全身，范圍大于50%體表面積，主要集中在胸、腰背、腋窩、腹股溝、會(huì)陰、臀部等處[16]。該患者皮疹發(fā)生時(shí)間和特征與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

卡瑞利珠單抗為PD-1抑制劑，于2019年在中國(guó)上市，報(bào)道的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)有限。PD-1所致皮疹的數(shù)據(jù)主要來(lái)自納武利尤單抗和帕博利珠單抗，發(fā)生率為6.7%～32%，3～4級(jí)皮疹發(fā)生率為0.3%～4%。皮膚毒性通常發(fā)生在治療的早期，出現(xiàn)的中位時(shí)間為4～7周，但也可出現(xiàn)在用藥后幾天內(nèi)，主要表現(xiàn)為紅斑，皮疹（斑丘疹、膿皰疹），瘙癢[17]。說(shuō)明書(shū)提及卡瑞利珠單抗所致免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)約為2.8%，其中3級(jí)反應(yīng)為0.7%，發(fā)生皮膚反應(yīng)的中位時(shí)間為1.6個(gè)月（0～14.4月），持續(xù)的中位時(shí)間為2.0個(gè)月（0～16月），其中64%病情緩解，緩解的中位時(shí)間為2.6個(gè)月（0～16.5月）。文獻(xiàn)報(bào)道卡瑞利珠單抗單藥所致皮疹發(fā)生率為16%（15/93），皮疹均為1～2級(jí)，聯(lián)合化療時(shí)（吉西他濱＋順鉑），1～2級(jí)皮疹發(fā)生率為65%（15/23），3級(jí)發(fā)生率為4%（1/23）[18]。

回顧本病例，患者在吉西他濱、卡瑞利珠單抗用藥后第5日出現(xiàn)皮疹，2～3 d內(nèi)迅速擴(kuò)散全身，以軀干和雙下肢近端為主；再次使用吉西他濱當(dāng)日皮疹分布擴(kuò)散明顯加快，面積達(dá)高峰，地氯雷他定抗過(guò)敏治療后，皮疹穩(wěn)定，稍有消退，但效果不明顯。后加用糖皮質(zhì)激素短程（3 d）處理后，皮疹明顯好轉(zhuǎn)。從時(shí)間關(guān)聯(lián)性上，吉西他濱較卡瑞利珠單抗出現(xiàn)皮疹時(shí)間通常更短，與吉西他濱更吻合，尤其第二次使用吉西他濱當(dāng)日，皮疹迅速加重，而僅個(gè)別使用卡瑞利珠單抗患者用藥幾天內(nèi)會(huì)出現(xiàn)皮疹；從皮疹分布、嚴(yán)重程度、轉(zhuǎn)歸等臨床表現(xiàn)來(lái)看，盡管吉西他濱、卡瑞利珠單抗單用時(shí)，皮疹均輕度，尤其是卡瑞利珠單抗無(wú)3級(jí)皮疹的報(bào)道，不良反應(yīng)有自限性，且相關(guān)皮膚反應(yīng)通常恢復(fù)時(shí)間更長(zhǎng)，吉西他濱也有個(gè)案報(bào)道出現(xiàn)類(lèi)似皮疹患者。

根據(jù)不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)分析，吉西他濱所致皮疹為很可能，卡瑞利珠單抗為可能。但根據(jù)上述的研究數(shù)據(jù)分析，吉西他濱聯(lián)合卡瑞利珠皮疹的發(fā)生率和發(fā)生程度，似乎較單藥更高、更嚴(yán)重。綜上考慮該皮疹主要為吉西他濱所致，但不排除卡瑞利珠單抗疊加效果。

2.2 建議

立即停用可能誘發(fā)藥物是處理Ⅳ型過(guò)敏反應(yīng)的關(guān)鍵，正在使用多種藥物的患者，應(yīng)停用非必需藥物。需注意的是，斑丘疹在極少數(shù)情況下可能是重癥皮膚反應(yīng)的前驅(qū)征象[3，19]，故同時(shí)應(yīng)評(píng)估患者是否存在其他警示征象，包括高熱、面部水腫、黏膜炎、皮膚觸痛、水皰、呼吸困難、嗜酸性細(xì)胞增加、累及臟器等[3，9]。根據(jù)現(xiàn)有藥物過(guò)敏的專(zhuān)家共識(shí)，Ⅳ型過(guò)敏反應(yīng)主要使用抗組胺藥物和糖皮質(zhì)激素對(duì)癥處理[9]。雖然缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估，但抗組胺藥對(duì)抗腫瘤治療效果無(wú)不利影響，且毒副作用輕微，重啟治療時(shí)預(yù)處理也可以給予患者更多的安全感，故臨床藥師建議下周期抗腫瘤治療前可以使用抗組胺藥如苯海拉明預(yù)處理。

考慮該患者雖上周期治療出現(xiàn)大面積的皮疹，但評(píng)級(jí)為2級(jí)，且抗腫瘤藥物后線治療可選藥物有限，Ⅳ型過(guò)敏反應(yīng)與劑量無(wú)關(guān)，故建議可繼續(xù)采用原抗腫瘤治療方案和劑量治療，但重啟治療時(shí)可考慮予以苯海拉明、地塞米松等預(yù)處理。

3 小結(jié)

抗腫瘤治療的發(fā)展和聯(lián)合治療的趨勢(shì)，使得不良反應(yīng)復(fù)雜化，腫瘤常因不良反應(yīng)調(diào)整治療，需多學(xué)科協(xié)作。本案例以臨床藥師視角，展示臨床藥師在多學(xué)科協(xié)作中的作用，為臨床實(shí)踐提供參考，降低患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)。