常悅，陳銳文，馬姝楠，李慧娟，張瑞，萬盈盈，張春艷*（.北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，北京 0009；.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 00078；.北京市豐臺區(qū)南苑社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京 00076；.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 0009）

1 病例資料

患者，女，72歲，因“雙手近端第2、3指間關(guān)節(jié)腫脹疼痛2月”于2020年3月30日就診于本院風(fēng)濕科，查體：雙手近端第2、3指間關(guān)節(jié)腫脹壓痛，晨僵＞1 h，輔助檢查：類風(fēng)濕因子 301 IU·mL－1，抗環(huán)瓜氨酸抗體＞200 RU·mL－1，C-反應(yīng)蛋白（CRP）12.5 mg·L－1，血沉47 mm·h－1，抗核抗體譜（－），血常規(guī)及肝腎功能正常，診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。既往無肺部相關(guān)基礎(chǔ)疾病，給予來氟米特（蘇州長征-欣凱制藥有限公司，批號：191006）常規(guī)劑量治療（20 mg po qd），并定期復(fù)查。6月5日復(fù)診時，患者訴近1月無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性干咳，無呼吸困難，無咳痰，無鼻癢流涕，無關(guān)節(jié)腫痛，晨僵不明顯。復(fù)查CRP＜5.0 mg·L－1，血沉47 mm·h－1，血常規(guī)、肝腎功能均未見異常。同期，患者因陣發(fā)性干咳已前往外院呼吸科就診，并完善胸部CT檢查，提示雙肺散在少許斑索影，外院呼吸科暫未考慮肺系疾病，并囑患者密切觀察。故在原治療方案不變的基礎(chǔ)上加用蘇黃止咳膠囊對癥治療，2周后患者咳嗽癥狀未緩解，停用蘇黃止咳膠囊。7月3日復(fù)診時患者訴仍有陣發(fā)性干咳，夜間癥狀明顯，考慮患者咳嗽可能與胃食管反流相關(guān)，原治療方案不變，加用雷貝拉唑鈉腸溶膠囊（20 mg qd）試探性治療。治療3周后，患者咳嗽癥狀仍無緩解，停用雷貝拉唑鈉腸溶膠囊?；颊哂?月3日再次復(fù)查胸部CT仍提示雙肺散在少許斑索影與前相仿。8月21日患者復(fù)診時仍以陣發(fā)性干咳為主訴，關(guān)節(jié)腫痛、晨僵等癥狀均不明顯，血常規(guī)、肝腎功能及炎癥指標(biāo)均正常，考慮患者咳嗽可能與來氟米特有關(guān)，故停用，治療方案改為艾拉莫德（25 mg po bid）。停用來氟米特1周后，患者咳嗽癥狀逐漸減輕，后續(xù)治療中未再出現(xiàn)陣發(fā)性干咳。

2 討論

2.1 不良反應(yīng)相關(guān)性判斷

咳嗽作為一種呼吸道常見癥狀，與很多疾病有關(guān)，咳嗽持續(xù)時間＞8周即可定義為慢性咳嗽[1]，對于成人而言，通過X線胸片、肺功能檢查排除慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、肺部腫瘤、肺結(jié)核等常以慢性咳嗽為主要癥狀的肺內(nèi)疾病后，胃食管反流、上呼吸道咳嗽綜合征、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎和服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物（ACEI）則是慢性咳嗽的主要病因，而藥物相關(guān)性咳嗽是排除了常見的慢性咳嗽病因后需要考慮的相對少見的病因之一[2]。本例患者無吸煙史，無肺系疾病史，無咽炎病史，無服用ACEI藥物史，既往肺功能檢查基本正常，出現(xiàn)咳嗽癥狀后反復(fù)行胸部CT檢查，未見相關(guān)特異性陽性表現(xiàn)，并且兩次胸部CT表現(xiàn)無動態(tài)變化，于外院呼吸科初步排除前述幾類肺內(nèi)疾病?；颊甙Y狀主要表現(xiàn)為陣發(fā)性干咳，無呼吸困難，無咳痰，無鼻癢流涕等癥狀，依據(jù)患者臨床特點(diǎn)可初步排除上氣道綜合征、嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎。患者年老，耐受性差，拒絕行胃鏡檢查，經(jīng)雷貝拉唑試驗(yàn)性治療3周無效，亦可初步排除胃食管反流病引起咳嗽的可能。患者接受來氟米特治療4周后出現(xiàn)陣發(fā)性干咳，停藥1周后咳嗽癥狀好轉(zhuǎn)。患者的陣發(fā)性干咳不能用現(xiàn)有疾病解釋，排除其他常見可能導(dǎo)致咳嗽的病因后，考慮患者陣發(fā)性干咳為來氟米特引起的不良反應(yīng)，根據(jù)諾氏不良反應(yīng)評估量表評估（見表1），得分為7分，即“很可能”。

表1 諾氏不良反應(yīng)評估量表

2.2 來氟米特的作用機(jī)制

來氟米特是一種異噁唑衍生物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物特立氟胺（A771726），通過抑制二氫乳清酸脫氫酶阻止淋巴細(xì)胞中嘧啶的源合成，導(dǎo)致嘧啶消耗和阻斷活化T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)展，從而在免疫抑制和抗腫瘤中發(fā)揮重要作用[3]。除抗增殖作用外，來氟米特誘發(fā)的嘧啶損耗還能在激活幼稚CD4＋T細(xì)胞分化的過程中通過促進(jìn)Th2表型和抑制Th1表型改變T效應(yīng)細(xì)胞分化的平衡[4]。通過回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，Th1/Th2平衡與氣道高反應(yīng)性相關(guān)[5]，故考慮本例中來氟米特調(diào)節(jié)CD4＋T細(xì)胞的作用機(jī)制有可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性，進(jìn)而在臨床上表現(xiàn)出現(xiàn)陣發(fā)性干咳，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2.3 來氟米特的不良反應(yīng)

來氟米特在臨床常用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病。來氟米特應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療時，一般為單用或與氨甲蝶呤聯(lián)用，較常見的不良反應(yīng)主要有胃腸道不適、肝毒性、皮疹、口腔潰瘍、脫發(fā)等，一般較為輕微[6-7]。但是，近年來國內(nèi)外均有少量來氟米特致急性肺損傷的個案報(bào)道[8-9]，其中病例不乏以咳嗽、呼吸困難等癥狀起病，患者死亡率較高。并且呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生在用藥后20 d～12個月，時間跨度很大[10]，故患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)相關(guān)臨床癥狀時，臨床醫(yī)師需高度警惕。

臨床應(yīng)用及研究中出于對改善病情抗風(fēng)濕藥物安全性的重視，肝功能損害、腎功能損害、白細(xì)胞減低等不良反應(yīng)常能得到及時的監(jiān)測。并且這些不良反應(yīng)可以通過肝功能、腎功能、血常規(guī)等客觀指標(biāo)監(jiān)測，一旦這些指標(biāo)出現(xiàn)異常即可被發(fā)現(xiàn)。但咳嗽、惡心、腹痛、頭暈、頭痛等軀體癥狀方面不良反應(yīng)的監(jiān)測，可能會受到隨訪人員對于藥品不良反應(yīng)的認(rèn)知、主觀判斷等因素的影響，并且此類不良反應(yīng)多由患者口述。

本文報(bào)道了1例接受來氟米特治療過程中出現(xiàn)陣發(fā)性干咳的不良反應(yīng)事件，提示臨床工作者在應(yīng)用來氟米特治療的過程中，一旦患者出現(xiàn)無其他原因可解釋的咳嗽癥狀時，應(yīng)加以重視，立即停藥，并監(jiān)測患者胸部CT改變及肺功能情況以規(guī)避使用來氟米特可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。