吳慧儀，鄭萍，黃欣，崔學(xué)艷*（.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 5055；.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）藥學(xué)部，濟(jì)南 5004）

原發(fā)性腎病綜合征（idiopathic nephrotic syndrome，INS）是臨床常見的一組腎臟疾病，以大量蛋白尿（≥ 3.5 g）、低白蛋白血癥（人血白蛋白≤ 30 g·L－1）為基本特點(diǎn)，常伴有高脂血癥及不同程度的水腫。糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）是治療INS的主要藥物。難治性腎病綜合征（refractory nephrotic syndrome，RNS）主要表現(xiàn)為治療過程中對激素抵抗、依賴或頻繁復(fù)發(fā)，約占INS的30%～50%[1-2]。對RNS的治療，往往需要聯(lián)合激素及免疫抑制劑[3-4]，但療效仍然欠佳，病程遷延，可逐漸進(jìn)展至終末期腎臟病。同時(shí)，由于RNS患者接受長療程大劑量的激素及免疫抑制劑治療而不能耐受藥物不良反應(yīng)，影響患者生活質(zhì)量甚至危及生命。本文介紹了1例RNS合并股骨頭壞死及急性腎損傷患者的免疫抑制治療，臨床藥師對其用藥進(jìn)行分析，參與其治療方案的制訂，為臨床提供了有效的藥學(xué)服務(wù)。

1 病例資料

1.1 基本信息

患者，男，20歲，身高163 cm，體質(zhì)量86.4 kg，因“反復(fù)肢體水腫伴泡沫尿2年余，加重2周”于2020年5月5日入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)全身水腫、泡沫尿，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血白蛋白16.6 g·L－1↓，肌酐78 μmol·L－1；尿蛋白4＋，行腎穿刺活檢術(shù)示微小病變型腎?。╩inimal change disease，MCD）。初始予以口服潑尼松60 mg qd聯(lián)合嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）0.5 g bid，治療3個(gè)月后復(fù)查尿蛋白轉(zhuǎn)陰，水腫逐漸消退，后潑尼松逐漸減量至15 mg時(shí)再次出現(xiàn)雙下肢水腫伴泡沫尿，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查24 h尿蛋白定量3.75 g↑；肌酐58 μmol·L－1。再次予以足量激素潑尼松先后聯(lián)合口服MMF 0.75 g bid及環(huán)孢素A（cyclosporin A，CsA）75 mg bid治療，同時(shí)輔以降脂、護(hù)胃等對癥支持治療。治療2年余期間，患者曾達(dá)到完全緩解，但在藥物減量過程中頻繁復(fù)發(fā)，血白蛋白波動(dòng)于16.1～39.4 g·L－1，24 h尿蛋白定量波動(dòng)于0.11～19.98 g，目前出現(xiàn)股骨頭壞死。2周前患者水腫較前明顯加重，為求進(jìn)一步診治收入本院腎內(nèi)科?；颊呒韧贰€(gè)人史無特殊，否認(rèn)食物、藥物過敏史。

入院查體：T 36.6℃，P 90次·min－1，R 20次·min－1，BP 123/74 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），滿月面容，水牛背，向心性肥胖，四肢及軀干可見多發(fā)條狀紫紋，心肺無異常，腹部膨隆，陰囊輕度水腫，雙下肢中-重度凹陷性水腫。輔助檢查：血白蛋白21.7 g·L－1↓；肌酐68 μmol·L－1，尿素氮11.4 mmol·L－1↑，尿酸413 μmol·L－1，eGFR 148.16 mL/（min·1.73 m2）；24 h尿蛋白定量21.53 g↑。骨密度測量提示：骨質(zhì)疏松，骨折危險(xiǎn)性高。雙髖關(guān)節(jié)MR提示：雙側(cè)股骨頭缺血壞死并雙髖關(guān)節(jié)退行性變。入院診斷：腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS），微小病變型腎?。还晒穷^壞死；骨質(zhì)疏松。

1.2 主要治療經(jīng)過

患者為青年男性，MCD診斷明確，因病情再次復(fù)發(fā)入院，表現(xiàn)為RNS。患者入院時(shí)表現(xiàn)為中-重度水腫、嚴(yán)重低蛋白血癥、股骨頭壞死等，給予口服潑尼松15 mg維持并加用他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）1.5 mg bid免疫抑制治療，同時(shí)予以碳酸鈣片、骨化三醇膠丸、阿侖膦酸鈉片治療激素相關(guān)性骨病，利尿等對癥治療。入院第5日，復(fù)查肌酐從入院時(shí)68 μmol·L－1升高至229 μmol·L－1，伴尿量逐漸減少，考慮患者出現(xiàn)急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），且水腫無明顯改善，予以血液透析治療。第8日，患者肌酐進(jìn)行性升高至455 μmol·L－1，查FK506血藥濃度為7.60 ng·mL－1，臨床藥師考慮FK506有一定腎毒性，為避免加重腎損害，建議暫時(shí)停用，繼續(xù)密切監(jiān)測患者腎功能，臨床醫(yī)師采納。后多次復(fù)查肌酐無明顯下降，波動(dòng)于396～549 μmol·L－1，期間規(guī)律行血液透析治療。入院第18日，患者水腫逐漸消退，但復(fù)查肌酐、血白蛋白及尿蛋白無明顯改善。臨床醫(yī)師考慮激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）治療，患者為規(guī)避生殖損害拒絕該方案。鑒于患者對多種免疫抑制劑不能耐受或療效不佳，臨床藥師通過查閱文獻(xiàn)，建議可考慮使用利妥昔單抗（rituximab，RTX）治療原發(fā)病。經(jīng)治療組討論采納，排除相關(guān)禁忌證后，按375 mg·m－2劑量，于第21日（2020年5月25日）首次予以RTX 0.6 g靜脈滴注，過程順利，患者水腫明顯緩解，體質(zhì)量下降約10 kg，病情穩(wěn)定，于第24日帶藥出院。出院后繼續(xù)小劑量潑尼松15 mg po qd維持。此后分別于6月19日、7月13日及8月7日予以RTX 0.6 g重復(fù)治療3次，在完成第4次RTX治療后，患者血肌酐已恢復(fù)至正常，血白蛋白逐漸上升至39.2 g·L－1，24 h尿蛋白定量從21.53 g下降至0.62 g，達(dá)到了部分緩解。隨訪7個(gè)月，患者腎功能穩(wěn)定，血白蛋白為44.5 g·L－1，24 h尿蛋白定量為0.28 g，達(dá)到了完全緩解（見圖1）。

圖1 RTX治療期間血肌酐、血白蛋白及24 h尿蛋白定量變化

2 討論

2.1 難治性腎病綜合征患者免疫抑制治療方案的選擇

激素是INS的主要治療藥物。RNS患者通常使用激素治療效果不佳或無效，其常見的原因有腎臟病理類型不同；激素治療不規(guī)范；存在如感染、靜脈血栓、AKI等并發(fā)癥；胃腸道水腫及嚴(yán)重低蛋白血癥影響藥物吸收與代謝；遺傳因素等。

MCD約占我國成人NS的10%～25%。根據(jù)國內(nèi)外指南[3-4]，MCD型INS患者初始治療方案為足量激素[潑尼松1 mg/（kg·d）]，維持6～8周。達(dá)到緩解后，激素在6個(gè)月內(nèi)緩慢減量，一般能取得較高緩解率（成人完全緩解率約為80%），但易復(fù)發(fā)，約1/3患者表現(xiàn)為頻繁復(fù)發(fā)型和激素依賴型RNS。

目前RNS的治療普遍采用激素聯(lián)合CTX或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）、MMF。對于MCD型RNS患者，主要推薦以下3種治療方案[3-4]：① 加用口服或靜脈注射CTX 200 mg，隔日用藥，達(dá)到累計(jì)劑量6～8 g；② 使用CTX后復(fù)發(fā)或要求保留生育能力的患者，建議使用小劑量激素[潑尼松0.4～0.5 mg/（kg·d）]聯(lián)合CNI（CsA或FK506）治療，推薦劑量CsA 3～5 mg/（kg·d）或FK506：0.05～0.1 mg/（kg·d），bid q12 h，后根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，維持血藥濃度目標(biāo)CsA 100～150 ng·mL－1，F(xiàn)K506 5～10 ng·mL－1，待有效后，逐漸減量至低劑量維持治療1～2年；③ 若對激素、CTX和CNI治療不耐受或效果不佳，可用MMF 0.5～1.0 g bid，治療1～2年。

本例MCD患者，起始治療方案為口服潑尼松60 mg聯(lián)合MMF。根據(jù)上述指南推薦方案，該患者初始治療可單用足量激素，而MMF通常是RNS患者在對激素、CTX或CNI不能耐受或治療不佳時(shí)的三線治療用藥?；颊呓邮艹跏贾委熀罂傻玫骄徑?，但在激素減量過程中復(fù)發(fā)，再次予以足量潑尼松先后聯(lián)合指南推薦劑量的MMF及CsA治療。在入院前的整個(gè)治療過程中，患者曾得到完全緩解，激素減量過程中反復(fù)復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為激素依賴、頻繁復(fù)發(fā)型RNS。

患者本次因病情再次復(fù)發(fā)入院，存在中-重度水腫、嚴(yán)重低蛋白血癥及大量蛋白尿，表現(xiàn)為RNS同時(shí)合并股骨頭壞死，此時(shí)仍需積極免疫抑制劑治療，但不宜再給予大劑量激素。已有研究表明[5-6]，對激素依賴型或頻繁復(fù)發(fā)型RNS，CTX能有效降低RNS的復(fù)發(fā)率，更持久地維持緩解，其次為FK506、CsA，MMF的復(fù)發(fā)率最高。KDIGO指南[3]推薦激素聯(lián)合CTX為MCD型RNS的首選治療方案。但CTX為細(xì)胞毒性藥物，具有性腺抑制作用，長時(shí)間用藥，可影響正常生育，尤其當(dāng)CTX累積劑量在100～300 mg·kg－1時(shí)[7]。因此，對于有生育要求的患者不宜使用CTX，可選用CNI。該患者為20歲青年男性，未婚未育，拒絕接受CTX治療?？紤]患者既往已先后使用激素聯(lián)合MMF、CsA治療較長時(shí)間，仍反復(fù)復(fù)發(fā)。因此，入院后予以小劑量潑尼松15 mg po qd維持聯(lián)合FK506 1.5 mg po bid免疫抑制治療。

2.2 難治性腎病綜合征合并急性腎損傷患者免疫抑制治療方案的調(diào)整

AKI是INS的常見并發(fā)癥，發(fā)生率約為11%～40%[8-9]，其中以MCD更為常見。AKI可顯著延長INS的緩解時(shí)間[10]，其發(fā)生與多種因素有關(guān)，如血流灌注不足、嚴(yán)重腎間質(zhì)水腫、腎小球嚴(yán)重增生性病變、腎小管上皮細(xì)胞壞死、藥物引起的腎小管間質(zhì)病變等[11]。有研究表明[11-12]，大量蛋白尿及低蛋白血癥是MCD患者合并AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。MCD患者大量蛋白尿、低蛋白血癥，腎間質(zhì)高度水腫壓迫腎小管、大量蛋白管型堵塞腎小管，腎小球?yàn)V過減少，并發(fā)AKI。此外，F(xiàn)K506為CNI類藥物，具有一定腎毒性[3-4]，可促發(fā)AKI。CNI所致AKI常出現(xiàn)在用藥早期，表現(xiàn)為血肌酐升高、高鉀血癥和/或尿量減少[13]。因此，考慮該患者發(fā)生AKI的主要因素為大量蛋白尿、嚴(yán)重低蛋白血癥及FK506。對于CNI類藥物，在使用過程中需嚴(yán)密監(jiān)測腎功能，當(dāng)出現(xiàn)血肌酐升高＞30%，應(yīng)考慮減量或停藥[14]。該患者在使用FK506 4 d后出現(xiàn)了血肌酐進(jìn)行性升高（＞100%），伴尿量減少，查FK506血藥濃度為7.60 ng·mL－1，為避免腎功能進(jìn)一步惡化，臨床藥師建議停用FK506，臨床醫(yī)師采納。

通過上述分析可見，患者對目前普遍用于RNS的免疫抑制治療方案，反應(yīng)欠佳，且出現(xiàn)了股骨頭壞死；本次住院并發(fā)AKI，在停用FK506后，血肌酐無明顯下降，血白蛋白及尿蛋白無明顯改善；而患者為保留生育能力拒絕選用CTX，這使得該患者的免疫抑制治療存在較大難度。然而，針對患者目前病情，若不采取積極免疫抑制治療，將增加其發(fā)展至終末期腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，有學(xué)者提出在對大劑量激素、CNI或MMF不能耐受，或經(jīng)過多次免疫抑制劑更換仍無效的患者，可考慮使用多靶點(diǎn)療法，其能減少單種免疫抑制劑的用量，但能否明顯提高RNS的療效及改善遠(yuǎn)期預(yù)后，尚不明確[2，15-16]。臨床藥師在查閱相關(guān)文獻(xiàn)后，最終認(rèn)為RTX可作為患者目前免疫抑制治療較好的替代方案。

2.3 利妥昔單抗在難治性腎病綜合征治療中的應(yīng)用

RTX是一種特異性針對B細(xì)胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體，通過抗體或補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性及直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等方式有效清除B淋巴細(xì)胞，發(fā)揮免疫抑制作用[17-18]。文獻(xiàn)報(bào)道INS的發(fā)生除與T細(xì)胞有關(guān)外，B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)也有著重要作用[19]，使得針對B細(xì)胞成為INS的治療靶點(diǎn)之一。近年來RTX逐漸開始用于RNS的治療，目前研究表明其能有效提高RNS患者的疾病緩解率，減少復(fù)發(fā)，同時(shí)激素等免疫抑制劑用量明顯減少[20-23]。Munyentwali等[20]分析了17例成人激素依賴MCD型RNS患者使用RTX的結(jié)局，65%的患者在平均26.7個(gè)月的隨訪期內(nèi)沒有復(fù)發(fā)，12例最終停用了所有免疫抑制劑。一項(xiàng)多中心研究報(bào)道了RTX用于30例激素依賴或頻繁復(fù)發(fā)型RNS患者治療后復(fù)發(fā)次數(shù)明顯減少[21]。隨訪至24個(gè)月時(shí)，所有患者均處于緩解狀態(tài)，18例停用免疫抑制劑，15例從未復(fù)發(fā)，用于維持緩解及治療復(fù)發(fā)所需藥物量明顯減少。Dasilva等[22]針對50例接受RTX治療成人RNS患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在31個(gè)月的中位隨訪中完全緩解率達(dá)到82%，71%患者無復(fù)發(fā)，46%患者停用所有免疫抑制劑。King等[23]報(bào)道了13例成人頻繁復(fù)發(fā)型MCD患者接受RTX治療的預(yù)后情況，在平均20個(gè)月的隨訪時(shí)間內(nèi)，所有患者均能獲得緩解，年平均復(fù)發(fā)頻率從4次下降至0.4次，免疫抑制劑用量明顯減少，至最后隨訪時(shí)，僅兩名患者仍接受低劑量激素治療。

然而，由于RTX在RNS治療中的使用經(jīng)驗(yàn)有限，其給藥方案尚未統(tǒng)一。目前文獻(xiàn)報(bào)道多采用4劑標(biāo)準(zhǔn)劑量療法，每次375 mg·m－2靜脈滴注，每周1次，連用4周；也有研究者使用2劑療法，于起始治療的第1日和第15日予RTX 1 g以及按375 mg·m－2或500 mg單劑使用[24-25]。在RTX治療的誘導(dǎo)緩解期，通常需要與激素聯(lián)合使用。其療效具有個(gè)體差異，反應(yīng)時(shí)間1～24個(gè)月，對于MCD患者，起效時(shí)間約為1個(gè)月[25]。

該患者前期對激素聯(lián)合MMF或CsA治療效果不佳，本次住院并發(fā)AKI，停用FK506，但仍存在嚴(yán)重低蛋白血癥及大量蛋白尿，腎功能損傷未得到改善，因此臨床藥師建議改用RTX治療聯(lián)合小劑量激素維持?？紤]患者初次使用RTX，為保證治療安全性，延長了給藥間隔。患者按375 mg·m－2，約每3周接受1次RTX治療，期間多次檢測 CD19均顯著降低至0%～0.1%，表明RTX清除B細(xì)胞效果良好。在完成第4次RTX治療后，患者腎功能已恢復(fù)并穩(wěn)定在正常水平，血白蛋白明顯升高，尿蛋白顯著下降，達(dá)到了部分緩解。隨訪7個(gè)月，達(dá)到了完全緩解，提示RTX治療有效。

RTX安全性較高、患者耐受性好，常見不良反應(yīng)為輸注反應(yīng)和輕-中度感染[18，24]。輸注反應(yīng)主要表現(xiàn)為低血壓、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、支氣管痙攣等，多發(fā)生在首次輸注時(shí)，一般對癥處理后可緩解，輸注前可使用抗組胺藥及激素預(yù)防。感染主要為上呼吸道或尿道感染，嚴(yán)重感染發(fā)生率低。該患者每次使用RTX前予以氯雷他定片10 mg po及地塞米松磷酸鈉注射液5 mg iv預(yù)防輸注反應(yīng)，臨床藥師密切關(guān)注患者RTX的整個(gè)治療過程，均無出現(xiàn)低血壓、頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐等反應(yīng)，后續(xù)的隨訪中也未發(fā)現(xiàn)感染等其他不良反應(yīng)，耐受性好，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致[26]。

3 小結(jié)

本病例是1名MCD型RNS合并股骨頭壞死及AKI的年輕患者，由于患者經(jīng)過多次常規(guī)免疫抑制劑調(diào)整治療效果不佳，且長期使用激素出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，病情進(jìn)展并發(fā)AKI，為保留生育能力患者拒絕使用CTX，使得免疫抑制治療難度大大增加。臨床藥師積極參與患者的治療過程，協(xié)助醫(yī)師進(jìn)行免疫抑制治療方案的調(diào)整與制訂。當(dāng)患者出現(xiàn)AKI時(shí)，臨床藥師及時(shí)建議停用具有腎毒性的免疫抑制劑，并通過查閱大量文獻(xiàn)，為患者提出了后續(xù)免疫抑制治療的選擇用藥RTX。但RTX在RNS治療中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，其具體給藥方案、監(jiān)測指標(biāo)及不良反應(yīng)控制等方面仍未完全明確。臨床藥師深入相關(guān)文獻(xiàn)資料，就RTX用于RNS治療的具體給藥方案、療效及不良反應(yīng)進(jìn)行了分析，并對患者在使用RTX過程中實(shí)施了療效及相關(guān)不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)，取得較好的效果，體現(xiàn)了臨床藥師在保證患者安全、有效用藥中的價(jià)值，同時(shí)為促進(jìn)RTX在RNS治療中的合理應(yīng)用提供了相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。