李 瑞，李 濤△，何 娟，朱 里

(1.廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院/柳州市工人醫(yī)院醫(yī)學影像科，廣西柳州 545005；2.廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院病理科，南寧 530021)

肝細胞癌 (HCC)是臨床上最常見的消化道惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率位于惡性腫瘤的第5位，致死率位于第3位[1]。HCC病理分化程度能夠影響患者治療方案的選擇及預后情況[2]。目前，主要依靠活檢或手術(shù)病理確定HCC病理分化程度，但均為侵入性方法，存在取樣偏差、易致并發(fā)癥等缺點，具有一定的局限性。釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)為磁共振成像(MRI)新型T1增強對比劑，除了具有非特異性細胞外間隙對比劑的性能外，還兼有肝膽特異性對比劑的特性，即肝膽期能被正常肝細胞特異性攝取。有文獻報道，Gd-EOB-DTPA肝臟MRI增強對診斷HCC分化程度有重要價值[3-4]。作者回顧性分析不同分化程度HCC與甲胎蛋白(AFP)、病灶大小及Gd-EOB-DTPA肝膽期信號特點的關(guān)系，旨在為臨床判斷HCC分化程度探索一種無創(chuàng)性的影像檢查方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年5月至2020年5月在廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院/柳州市工人醫(yī)院接受Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查并經(jīng)術(shù)后病理證實為HCC的患者56例(65個HCC病灶)，其中，男43例，女13例；年齡34～84歲，平均(55.12±10.64)歲。主要臨床表現(xiàn)：無明顯癥狀、因體檢發(fā)現(xiàn)肝臟占位就診者16例，合并乙型病毒性肝炎(以下簡稱乙肝)病史者35例，合并丙型病毒性肝炎(以下簡稱丙肝)病史者2例，以右上腹部隱痛、下肢水腫、黃疸等癥狀就診者3例。實驗室檢查AFP陽性30例(AFP陽性組)、陰性26例(AFP陰性組)。納入標準：(1)經(jīng)術(shù)后病理證實為HCC的患者；(2)未行射頻消融、介入栓塞或放化療患者。本研究檢查前患者或其家屬簽署知情同意書，獲得該院醫(yī)學倫理委員會的批準。

1.2 方法

1.2.1MRI檢查方法

所有患者采用德國西門子公司Magneton Skyra3.0T超導磁共振掃描儀，采用標準18通道相控陣體部線圈檢。MRI平掃序列：橫斷位自旋回波(SE)T1加權(quán)成像(T1WI)中重復時間/回波時間(TR/TE)為150/1.23 ms，層厚5 mm；橫斷位及冠狀位快速自旋回波(FSE)T2加權(quán)成像(T2WI)中TR/TE為1 600/119 ms，層厚4 mm。動態(tài)增強：全肝行軸位及冠狀位三維容積插值屏氣檢查(3D-VIBE)序列(TR/TE 3.29/1.28 ms，層厚3 mm)掃描，憋氣，每次12 s，共6次，注射對比劑后20、60、120 s分別進行掃描獲取動脈、門靜脈及平衡期圖像，于20 min后采集肝膽期圖像。對比劑用Gd-EOB-DTPA(德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn))，經(jīng)肘靜脈推注或高壓注射器團注，劑量為0.1 mL/kg，注射流率為2.0 mL/s。

1.2.2圖像分析

所有病灶的MRI圖像特征由兩名高年資MRI診斷醫(yī)生共同分析并達成共識,病灶在肝膽期上的信號分為3種：低信號型，病灶信號明顯低于肝實質(zhì)和肌肉的信號；混雜信號型，部分病灶內(nèi)信號稍低于周圍肝實質(zhì)，但稍高于或者與周圍肌肉信號近似，或者病灶周邊出現(xiàn)稍高于肝實質(zhì)的假包膜，內(nèi)部信號稍低于肝實質(zhì)；高信號型，病灶能攝取對比劑，呈部分等或稍高于肝實質(zhì)的信號灶。

1.2.3病理分析

根據(jù)WHO肝臟和肝內(nèi)膽管組織學分類標準，經(jīng)病理證實的HCC，依次分為高分化(高分化和高-中分化)、中分化、低分化(中-低分化和低分化)。

1.3 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 AFP陰、陽性組患者病理分化程度比較

AFP陽性組30例患者33個病灶中高分化6個，中分化20個，低分化7個；AFP陰性組26例患者32個病灶高分化10個，中分化11個，低分化11個。AFP陰、陽性組間病理分化程度比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=4.49，P=0.11)，見表1。

表1 AFP陰、陽性組患者病理分化程度比較[n(%)]

2.2 不同HCC病灶大小組間病理分化程度比較

65個HCC病灶按大小進行分組，<1 cm 6個病灶，包括高分化1個，中分化5個，低分化0個；1～3 cm 37個病灶，包括高分化8個，中分化20個，低分化9個；>3 cm 22個病灶，包括高分化7個，中分化6個，低分化9個。3組不同HCC病灶大小組間病理分化程度比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=7.79，P=0.10)，見表2。

表2 不同HCC病灶大小組間病理分化程度比較[n(%)]

2.3 Gd-EOB-DTPA肝膽期不同信號強度組間病理分化程度比較

65個病灶中，48個病灶呈T1WI稍低/低、T2WI稍高/高信號，邊界清楚，Gd-EOB-DTPA增強MRI為“快進快出”強化形式，其中肝膽期呈低信號20個，呈稍低/等混雜信號21個，低信號內(nèi)混雜斑片狀高信號7個；1個病灶呈T1WI稍高、T2WI稍低信號，邊界清楚，常規(guī)增強未見明顯強化，肝膽期呈明顯低信號；1個病灶呈T1WI等信號、T2WI等信號，邊界清楚，Gd-EOB-DTPA增強MRI為“快進快出”，肝膽期呈低信號；3個病灶呈T1WI稍低、T2WI稍高信號，邊界清楚，增強呈持續(xù)強化或環(huán)形強化，肝膽期呈稍低信號；2個病灶呈T1WI等、T2WI稍高信號，其內(nèi)見條索狀T1WI低、T2WI高信號，邊界清楚，增強MRI動脈期明顯不均勻強化，門脈期及平衡期強化減退，條索狀影及包膜延遲強化，肝膽期呈稍低/等混雜信號；4個病灶呈T1WI稍高、T2WI稍高信號，邊界清楚，Gd-EOB-DTPA增強MRI為“快進快出”，肝膽期呈稍低信號；5個病灶呈T1WI稍低/等、T2WI稍高信號，邊界清楚，增強MRI動脈期明顯結(jié)節(jié)狀強化，門脈期及平衡期仍呈高信號，肝膽期呈高信號或環(huán)形高信號；1個病灶呈T1WI稍低、T2WI稍高信號，邊界清楚，增強MRI動脈期未見強化，門脈期及平衡期見少許斑點狀強化，肝膽期呈環(huán)形高信號。按Gd-EOB-DTPA肝膽期信號特征與病理分化程度進行分組，結(jié)果顯示Gd-EOB-DTPA肝膽期不同信號程度組間HCC病理分化程度比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=33.79，P<0.01)，見表3。

2.4 典型患者MRI圖像

患者1，女，40歲，術(shù)后病理證實為肝右后葉下段中-低分化HCC(箭頭)，MRI圖像見圖1?；颊?，男，62歲，術(shù)后病理證實為肝右后葉下段中分化HCC(箭頭)，MRI圖像見圖2。 患者3，男，52歲，術(shù)后病理證實為肝右葉高-中分化HCC(箭頭)，MRI圖像見圖3。

表3 肝膽期不同信號強度組間病理分化程度比較[n(%)]

A：T1WI呈等低信號；B：T2WI呈稍高/高混雜信號；C：動脈期明顯不均勻強化；D：門脈期強化明顯減退；E：平衡期強化進一步減退；F：肝膽期未攝取對比劑呈低信號。

A：T1WI呈低信號；B：T2WI呈高信號；C：動脈期明顯強化；D：門脈期強化明顯減退；E：平衡期強化進一步減退；F：肝膽期未攝取對比劑呈低信號。

A：T1WI呈等信號，內(nèi)見條索狀低信號；B：T2WI呈稍高信號，內(nèi)見條索狀高信號；C：動脈期明顯強化；D：門脈期強化明顯減退；E：平衡期強化進一步減退，條索狀影及包膜延遲強化；F：肝膽期呈稍低/等混雜信號。

3 討 論

自2011年以來，國內(nèi)引進了一種MRI新型T1增強對比劑——Gd-EOB-DTPA。Gd-EOB-DTPA具有一般非特異性細胞外間隙對比劑釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)的性能，其動脈期、門脈期及延遲期具有同樣的增強效果，還兼有肝細胞特異性對比劑的特性，于靜脈注射10～20 min后進行肝膽期掃描，具有正常肝細胞的組織能夠攝取Gd-EOB-DTPA呈高信號，缺乏或缺失正常肝細胞的組織很少攝取或不攝取Gd-EOB-DTPA，呈低信號或斑片狀等/稍高信號[5]。本研究的65個HCC病灶中，肝膽期有22個病灶呈低信號，30個病灶呈稍低/等混雜信號，13個病灶可攝取對比劑呈部分等或稍高信號。

目前，早期篩查HCC的常用腫瘤標志物是AFP，是一種主要來源于胚胎肝細胞的糖蛋白，屬于清蛋白家屬[6]，在妊娠、肝炎、肝癌及生殖細胞腫瘤等均會引起AFP不同程度升高[7]，但大部分HCC患者，能通過檢測AFP而輔助診斷。本研究56例患者AFP陽性有30例，陰性有26例，可見AFP對HCC的特異度及靈敏度不是很高，與相關(guān)文獻報道一致[8]。本研究結(jié)果顯示，AFP陰、陽性組在HCC病理分化程度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，國內(nèi)少見此方面文獻報道。

對于HCC大小與病理分化程度是否存在一定的關(guān)系，許多研究認為二者間并無相關(guān)性[5]。本研究將65個病灶按大小分為3組，<1 cm 6個，1～3 cm 37個，>3 cm 22個，結(jié)果顯示HCC病理分化程度在3組不同大小的HCC組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與文獻[5]報道一致。

典型的HCC多排螺旋CT和MRI的Gd-DTPA三期增強均表現(xiàn)為“快進快出”強化模式，主要由HCC動脈及門靜脈血供決定[9]。本組56例患者65個病灶中有53個HCC病灶表現(xiàn)為典型的“快進快出”強化模式。MRI的Gd-DTPA動態(tài)增強在診斷準確性方面等于或略高于多排螺旋CT，MRI明顯的優(yōu)勢在于無電離輻射[10]，而Gd-EOB-DTPA增強MRI最大的優(yōu)勢在于肝膽期成像，其動脈期、門脈期及延遲期增強對HCC的顯示及診斷能力與Gd-DTPA的三期增強無差異[11]，在肝膽期正常肝細胞可以特異性攝取Gd-EOB-DTPA呈高信號，無正常肝細胞的病變不能攝取Gd-EOB-DTPA呈低信號。然而，一部分HCC表現(xiàn)為部分攝取Gd-EOB-DTPA，在肝膽期成像呈混雜信號或者斑片狀高信號，甚至少部分HCC完全攝取Gd-EOB-DTPA，在肝膽期呈等或高信號。本研究有4個病灶肝膽期呈環(huán)形高信號或者稍高信號，誤診為肝局灶性結(jié)節(jié)增生(FNH)，出現(xiàn)這種信號與HCC的細胞分化有關(guān)，高分化的HCC可具有正常肝細胞功能，肝膽期可攝取Gd-EOB-DTPA呈高信號。但Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期特異性不高，非肝細胞來源的腫瘤或非腫瘤性病變在肝膽期均可表現(xiàn)無強化，與低分化或中分化HCC難以鑒別，所以Gd-EOB-DTPA增強MRI對HCC的定性診斷需結(jié)合常規(guī)MRI平掃及動態(tài)增強做出準確診斷。

國內(nèi)外文獻報道，Gd-EOB-DTPA在HCC患者MRI肝膽期的強化程度與其病理分化程度存在一定程度的相關(guān)性。郭天暢等[5]通過25例患者統(tǒng)計分析得出肝膽期HCC強化程度與其分化程度存在一定程度的相關(guān)性。李宏翔等[12]通過Gd-EOB-DTPA多模態(tài)MRI對照研究得出高分化HCC攝取對比劑比例明顯高于中分化及低分化HCC。MARIN 等[13]報道早期肝癌或小肝癌Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期呈等或稍高信號，其病理結(jié)果顯示腫瘤的分化程度較高。FRERICKS等[14]認為，分化程度高的腫瘤細胞保留了一部分肝細胞功能，肝膽期可攝取Gd-EOB-DTPA呈等或稍高信號。本研究結(jié)果與上述文獻一致，65個HCC病灶顯示Gd-EOB-DTPA不同肝膽期信號程度組間HCC病理分化程度比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，說明HCC的分化程度不同，其內(nèi)具有正常肝細胞的成分不同，分化程度較高的HCC，病灶內(nèi)仍保留有部分功能性正常的肝細胞，可攝取一定量的Gd-EOB-DTPA，在肝膽期呈混雜信號或稍高信號，而分化程度較低的HCC內(nèi)有極少量或無正常功能肝細胞，肝膽期則不攝取Gd-EOB-DTPA呈低信號。然而有學者持不同意見，認為一些在肝膽期呈相對等或者稍高信號的分化較好的HCC，與病灶的細胞膜表面有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B3(OATP1B3)的表達有關(guān)[15]。目前對于HCC在肝膽期是否攝取Gd-EOB-DTPA與病理分化程度的相關(guān)性仍存在爭議，其機制有待進一步深入研究。

本研究存在一定局限性。(1)總體樣本量不足，可能統(tǒng)計學上會存在偏差；(2)本研究未做肝臟彌散加權(quán)成像(DWI)，可能漏掉一些病灶。希望在下一步研究中有所改進。

綜上所述，本研究認為HCC的病理分化程度與患者血清AFP陰陽性及病灶大小無關(guān)，與Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期信號強度存在一定相關(guān)性，并且信號強度越低肝細胞癌分化程度可能越低。建議臨床高度懷疑HCC的患者選擇應用Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查。