嚴(yán)波，楊善峰，李祥，肖強(qiáng)，何雁，金娟

合肥市第二人民醫(yī)院（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬合肥醫(yī)院）消化內(nèi)科，合肥230011

胃癌作為世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤，在東亞地區(qū)高發(fā)，特別是我國安徽中部地區(qū)，具有高發(fā)病率、高病死率的特點［1-2］。胃癌在我國的發(fā)病率、病死率分別占第2、3 位，約占全世界的42.56%和44.97%。探尋新的腫瘤標(biāo)志物對于胃癌的及早發(fā)現(xiàn)及診斷，降低病死率，提高患者生存率及生存質(zhì)量均具有重要意義。乙醛脫氫酶1（ALDH1）、胃泌素17（G-17）均為新發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物，在腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移及耐藥過程中存在協(xié)同機(jī)制［3］。既往研究主要集中于ALDH1、G-17 在腫瘤轉(zhuǎn)移、耐藥及預(yù)后等方面的作用，而對兩者在腫瘤發(fā)生過程中所起的作用尚不明確。本研究觀察了胃癌、慢性萎縮性胃炎患者外周血ALDH1、G-17 水平變化，并對其進(jìn)行相關(guān)性分析，探討二者是否參與了慢性萎縮性胃炎進(jìn)展至胃癌的過程?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2020 年 4 月—2021 年 3 月我院收治的胃癌患者41例（胃癌組）、慢性萎縮性胃炎患者52 例（萎縮性胃炎組）；其中胃癌組男25 例、女16 例，年齡（59.3 ± 6.2）歲；萎縮性胃炎組男31 例、女21例，年齡（56.2±6.1）歲。胃癌組、萎縮性胃炎組患者經(jīng)胃鏡及病理組織活檢確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并炎癥感染性疾病或自身免疫性疾?。虎诮诖罅渴褂靡炙釀?、糖皮質(zhì)激素、胃黏膜保護(hù)劑、抗生素及非甾體藥物；③合并其他類型腫瘤或精神疾病；④合并嚴(yán)重心肺肝腎功能不全；⑤既往接受放化療者或孕婦。另選同期我院體檢中心體檢確診的非萎縮性慢性胃炎患者25例（對照組），患者胃鏡檢查均示正常胃黏膜，病理組織學(xué)檢查示輕度非萎縮性慢性胃炎；男13 例、女12 例，年齡（52.9 ± 4.3）歲。三組性別、年齡均具有可比性（P均＞0.05）。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 外周血ALDH1、G-17 水平檢測方法 采用ELISA 法。晨起抽取三組外周血6 mL，2 000 r/min離心8 min，取上層血清，－70 ℃冰箱保存待檢。采用 ELISA 法檢測外周血 ALDH1、G-17 水平，ALDH1試劑盒購自美國RayBiotech 公司，G-17 試劑盒購自芬蘭Biohit公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，多組間比較采用方差分析，組間比較采用成組t檢驗；外周血ALDH1、G-17 的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組外周血ALDH1、G-17 水平比較 胃癌組外周血ALDH1、G-17水平均明顯高于萎縮性胃炎組和對照組，萎縮性胃炎組外周血ALDH1、G-17 水平均明顯高于對照組（P均＜0.05）。見表1。

表1 三組外周血ALDH1、G-17水平比較（）

表1 三組外周血ALDH1、G-17水平比較（）

注：與對照組比較，*P＜0.05；與萎縮性胃炎組比較，#P＜0.05。

組別胃癌組萎縮性胃炎組對照組G-17（pmol/L）22.12±2.95*#15.14±2.73*10.29±1.58 n 41 52 25 ALDH1（ng/mL）12.72±7.23*#6.58±3.56*3.96±1.78

2.2 三組外周血ALDH1 與G-17 水平的關(guān)系 胃癌組外周血ALDH1 與G-17 水平呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.518、P＜0.05），萎縮性胃炎組外周血ALDH1 與G-17 水平呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.632，P＜0.05），對照組外周血ALDH1 與G-17 水平無明顯相關(guān)性（r=0.208，P＞0.05）。

3 討論

我國是胃癌高發(fā)國家，且胃癌發(fā)病率有逐步升高趨勢［4］。慢性萎縮性胃炎屬于癌前病變，其進(jìn)展為胃癌的風(fēng)險明顯增大，尤其是胃竇萎縮性胃炎，癌變風(fēng)險尤其高。早期胃癌患者多局限于胃黏膜或黏膜下層，通常有黏膜腺體組織的晚期丟失（腺體萎縮），并且發(fā)展為新胃癌的風(fēng)險非常高。因此，尋找與胃癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的腫瘤指標(biāo)對于明確萎縮性胃炎進(jìn)展為胃癌的相關(guān)機(jī)制具有重要意義，同時也可為胃癌早期發(fā)現(xiàn)、浸潤、轉(zhuǎn)移、預(yù)后判斷提供可靠的腫瘤標(biāo)志物。

ALDH1是乙醛脫氫酶（ALDH）家族中新發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物，ALDH 超家族編碼特定生命進(jìn)程中的關(guān)鍵酶，在腫瘤的發(fā)生、演變、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)中具有重要作用，可作為胃癌干細(xì)胞標(biāo)志物，為胃癌的診斷和治療提供新的途徑［5-6］。既往研究顯示，ALDH1 蛋白表達(dá)與胃癌原發(fā)灶腫瘤分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，其在胃癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁組織，在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的表達(dá)明顯高于未轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，在低分化癌組織中的表達(dá)明顯高于高分化癌組織，對于臨床分期高、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的胃癌組織ALDH1 表達(dá)也更高［7］。有研究顯示，ALDH1 蛋白表達(dá)與胃癌的分期、轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后有明顯相關(guān)性，可作為胃癌早期診斷或預(yù)后判斷的指標(biāo)之一，其與腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物聯(lián)合檢測可能對于胃癌患者預(yù)后的預(yù)測具有重要意義［8］。ALDH1低表達(dá)于正常人胃黏膜上皮，但高表達(dá)于胃腺癌患者的癌組織中［9］。本研究結(jié)果顯示，在正常胃黏膜組織—慢性萎縮性胃炎—胃癌的進(jìn)展過程中，患者外周血ALDH1水平逐漸升高且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，ALDH1 可通過一定機(jī)制導(dǎo)致或加速胃癌的進(jìn)程，可能與血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）、上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）等促進(jìn)腫瘤侵潤、轉(zhuǎn)移有關(guān)，但具體機(jī)制尚不清楚。研究顯示，NUAK2能夠促進(jìn)胃癌腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)，可促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移［10］。幽門螺桿菌（Hp）感染可引發(fā)炎癥并改變胃局部微環(huán)境，促使干細(xì)胞分化并導(dǎo)致腺體增生，這些變化均可能會影響胃干細(xì)胞的分化，并誘導(dǎo)胃癌的發(fā)生［11］。

G-17 具有刺激胃酸分泌、促進(jìn)胃黏膜細(xì)胞增殖和分化的生理功能，是胃竇和十二指腸G 細(xì)胞合成和分泌的一種胃泌素，占人體胃泌素總量的90%，對于調(diào)節(jié)消化道功能和維持其結(jié)構(gòu)完整具有重要作用。外周血G-17 水平變化可反映胃黏膜病變情況，常用于癌前病變及胃癌篩查，具有無創(chuàng)、簡便等優(yōu)點，被稱為“血清學(xué)活檢”，在臨床應(yīng)用中具有重要價值［12］。但 G-17 在胃癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后判斷中的研究較少，且相關(guān)機(jī)制尚不完全明確。本研究結(jié)果顯示，在正常胃組織黏膜—慢性萎縮性胃炎—胃癌的進(jìn)展過程中，患者外周血G-17 水平逐漸升高且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示G-17 可能通過多個信號傳導(dǎo)通路參與胃癌細(xì)胞增殖。研究顯示，G-17 可激活混合譜系激酶3（MLK3），使金屬基質(zhì)蛋白酶活化，細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而降解細(xì)胞間聯(lián)接，促進(jìn)腫瘤侵潤及轉(zhuǎn)移［13］。Hp可刺激胃泌素釋放增多，導(dǎo)致胃黏膜炎癥、腸腺化生、萎縮、不典型增生，從而參與胃癌的發(fā)生、發(fā)展，提示胃癌的發(fā)生過程中胃泌素和Hp感染有協(xié)同作用。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個漸進(jìn)式過程，涉及多級反應(yīng)和積累，因此腫瘤的發(fā)生、發(fā)展呈網(wǎng)絡(luò)狀復(fù)雜機(jī)制，很多環(huán)節(jié)尚不明確。不同的致癌因素可能通過不同機(jī)制共同促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，相關(guān)機(jī)制之間可能存在交叉，甚至有共同的機(jī)制或相近的協(xié)同機(jī)制促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，慢性萎縮性胃炎與胃癌患者的外周血ALDH1 與G-17水平均呈正相關(guān)關(guān)系，而對照組卻沒有明顯相關(guān)性，這表明ALDH1 和G-17 之間可能通過相互作用或協(xié)同作用促進(jìn)胃癌的發(fā)生和發(fā)展［14］。結(jié)合國內(nèi)外研究，考慮其作用機(jī)制可能如下：①ALDH1 可通過VEGF 促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，導(dǎo)致胃癌和新生組織中異常血管生成。②G-17通過與膽囊收縮素2受體（CCK-2R）結(jié)合發(fā)揮作用，在血管生成中增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞活性，增加微血管和小靜脈的通透性，從而促進(jìn)胃癌發(fā)展［3］。③Hp 感染可引發(fā)炎癥并改變胃內(nèi)的局部微環(huán)境，使Hp與胃上皮祖細(xì)胞和干細(xì)胞相互作用，加速干細(xì)胞增殖，導(dǎo)致胃黏膜炎癥、腸腺化生、萎縮、不典型增生的發(fā)生［11］；而ALDH1 是組織中正常干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞生長、分化的必需物質(zhì)，同時ALDH1 在胃癌組織中高表達(dá)，可作為評價胃癌預(yù)后的指標(biāo)，而L 型幽門螺旋桿菌（Hp-L）感染可促進(jìn)ALDH1 的表達(dá)［15］，因此 ALDH1 可能與 Hp 共同作用影響胃干細(xì)胞的分化并誘導(dǎo)胃癌發(fā)生。

綜上所述，慢性萎縮性胃炎、胃癌患者外周血ALDH1、G-17 水平均升高，二者共同參與了慢性萎縮性胃炎進(jìn)展至胃癌的過程。由于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個極其復(fù)雜的過程，本研究只能證實ALDH1和G-17 共同參與慢性萎縮性胃炎進(jìn)展至胃癌的過程，且在此過程中存在一定相關(guān)性，但其具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究明確。