董翠皎 ，張大慶

1 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)一科，沈陽(yáng)110000；2 遼寧電力中心醫(yī)院心內(nèi)二科

心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）是由心臟結(jié)構(gòu)或功能異常改變引起，可導(dǎo)致心室收縮或舒張功能障礙，主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力和包括肺充血、循環(huán)充血和周?chē)[在內(nèi)的液體潴留癥狀［1-2］。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）于2016 年發(fā)布了最新的急慢性心衰指南，該指南首次依據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）將心衰分為L(zhǎng)VEF 降低（＜40%）心衰（HF-REF）和LVEF 保留（≥50%）心衰（HFpEF）以及 LVEF 為中間值（40%～49%）的心衰（HFmrEF）［3］。國(guó)外的一項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，HFpEF 發(fā)病率占心衰患者總?cè)藬?shù)的40%～70%［4］。HFpEF 患者中有25%～68%并發(fā)冠心病，其心功能惡化和病死率（包括心血管事件病死率）升高均與冠心病的發(fā)生有關(guān)［5］。一項(xiàng)研究以124 例HFpEF 死亡患者和年齡適當(dāng)?shù)?04例非心源性死亡患者為研究對(duì)象，尸檢報(bào)告結(jié)果顯示HFpEF 患者中65%存在冠脈＞50%的狹窄，非心源性死亡患者只有3%存在冠脈病變，說(shuō)明冠心病可能是HFpEF 患者的常見(jiàn)基礎(chǔ)疾?。?］。目前HFpEF 診斷相對(duì)困難、常被臨床醫(yī)生所忽視，可能是由于HFpEF 患者心衰癥狀和體征無(wú)特異性，且臨床醫(yī)生可能過(guò)度關(guān)注LVEF 是否正常，而忽視了心臟自身結(jié)構(gòu)改變，尤其是臨床上尚缺乏預(yù)測(cè)HFpEF 的可靠指標(biāo)。本研究分析了穩(wěn)定性冠心?。⊿CAD）并發(fā)HFpEF 患者的危險(xiǎn)因素，為HFpEF 的診斷及防治開(kāi)辟新的思路?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 HFpEF 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016 年ESC和2018 年中國(guó)心衰指南［1］：①有典型的心衰癥狀或體征；②LVEF≥50%；③利鈉肽水平升高［N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）≥125 pg/mL、B 型利鈉肽（BNP）≥35 pg/mL］；④存在相關(guān)結(jié)構(gòu)性心臟病或舒張功能不全，相關(guān)結(jié)構(gòu)性心臟病包括左心室肥厚、左心房擴(kuò)大。SCAD 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2013 年ESC 公布的SCAD 診治指南［7］和我國(guó)慢性 SCAD 診斷與治療指南［8］。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)心絞痛癥狀的冠心病患者：既往有心肌梗死病史，冠狀動(dòng)脈造影提示冠脈狹窄50%及以上，無(wú)創(chuàng)檢查提示有冠狀動(dòng)脈狹窄或心肌缺血證據(jù)。②SCAD 患者：60 d 內(nèi)心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、誘因或減輕方式無(wú)變化，無(wú)近期心肌損傷證據(jù)（心肌標(biāo)志物升高），痙攣導(dǎo)致靜息心絞痛。③新近發(fā)生的休息時(shí)心絞痛，經(jīng)治療后癥狀消失但需定期檢查的患者，包括低危不穩(wěn)定性心絞痛、變異型心絞痛、微血管性心絞痛。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并瓣膜性心臟病、心包疾病、先天性心臟病；②年齡＜18 歲；③合并嚴(yán)重肺部疾??；④合并嚴(yán)重腎功能損害［腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜20 mL/（min·1.73 m2）］、肝功能損害［谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞40 U/L］或血液透析；⑤合并急性冠脈綜合征，包括ST 段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛；⑥合并惡性貧血或腫瘤。選擇2016年1月—2019年12月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院住院并符合上述標(biāo)準(zhǔn)的SCAD合并HFpEF患者55例為觀察組，篩選同期入院的單純SCAD患者59例作為對(duì)照組。

1.2 資料采集方法

1.2.1 基本資料 記錄兩組年齡、性別、BMI，吸煙史、飲酒史，合并糖尿病、高血壓等情況。

1.2.2 生化指標(biāo) 兩組入院24 h 采集晨尿或清晨空腹靜脈血，進(jìn)行生化檢查。采用循環(huán)酶法檢測(cè)血漿同型半胱氨酸（Hcy），免疫比濁法檢測(cè)甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、血清胱抑素C（CysC），化學(xué)修飾酶法檢測(cè)高密度脂蛋白（HDL-C），選擇性可溶化法檢測(cè)低密度脂蛋白（LDL-C），液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c），氧化酶法不加抗壞血酸法檢測(cè)尿酸（UA），酶法檢測(cè)尿素（BUN），RANDOX 酶法檢測(cè)肌酐（Cr），化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)NT-proBNP，化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)心臟肌鈣蛋白I（cTnI），速率散射比濁法檢測(cè)尿微量白蛋白/尿肌酐、全自動(dòng)血細(xì)胞分析法檢測(cè)血紅蛋白（Hb），并根據(jù)CKD-EPI 公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。

1.2.3 超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo) 兩組入院24 h 進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，由專業(yè)醫(yī)師應(yīng)用飛利浦心悅iE33型彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)量左心房?jī)?nèi)徑（LAD）、右心室內(nèi)徑（RVD）、室間隔厚度（IVS）、左心室后壁厚度（LVPWT）、左心室舒張末內(nèi)徑（LVEVD）、二尖瓣口舒張?jiān)缙谧畲笱魉俣菶峰與舒張晚期最大血流速度 A 峰的比值（E/A），應(yīng)用 Simpson 法測(cè)定LVEF。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以四分位數(shù)法［M（P25，P75）］表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或率比較，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)兩組比較有意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 觀察組男30例、女25例，年齡64（56，70）歲，BMI（25.76 ± 3.49）kg/m2，吸煙史25 例、飲酒史13 例，合并高血壓38 例、糖尿病20例；對(duì)照組男 39 例、女 20 例，年齡 59（51，64）歲，BMI（25.29 ± 3.25）kg/m2，吸煙史 23 例、飲酒史 20例，合并高血壓39 例、糖尿病10 例；觀察組年齡、合并糖尿病比例均高于對(duì)照組（P均＜0.05），兩組其他指標(biāo)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。觀察組Hcy、cTnI、CysC、NT-proBNP、HbA1c、尿微量白蛋白/尿肌酐、IVS 均高于對(duì)照組，Hb、eGFR、E/A 均低于對(duì)照組（P均＜0.05），兩組其他生化指標(biāo)及超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床相關(guān)指標(biāo)比較［/M（P25，P75）］

表1 兩組臨床相關(guān)指標(biāo)比較［/M（P25，P75）］

P 0.113 0.710 0.300 0.832＜0.01 0.002＜0.01 0.038＜0.01 0.086 0.231 0.301 0.003 0.002 0.002 0.148 0.876 0.868 0.047 0.173 0.378＜0.01臨床相關(guān)指標(biāo)TG（mmol/L）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）Hcy（μmol/L）cTnI（μg/L）CysC（mg/L）Hb（g/L）NT-proBNP（pg/mL）BUN（mmol/L）UA（μmol/L）Cr（μmol/L）eGFR mL/（min·1.73 m2）HbA1c（%）尿微量白蛋白/尿肌酐LVEF（%）LAD（mm）RVD（mm）IVS（mm）LVPWT（mm）LVEVD（mm）E/A觀察組（n=55）1.54（1.14，2.17）4.45±1.01 2.74±0.90 0.96（0.83，1.23）15.76（13.45，21.06）0.01（0.01，0.07）1.28（1.04，1.46）135.65±16.80 516.70（132.20，516.70）5.31（4.37，6.40）350.50（290.75，398.00）69.90（60.70，87.35）89.61（75.11，97.43）6.00（5.65，7.10）12.50（6.20，30.90）62.91±4.79 34（31，39）19（18，21）13.8（12.4，14.4）10.0（10.0，11.3）46（44，50）0.78（0.67，0.93）對(duì)照組（n=59）1.23（1.00，1.90）4.35±1.63 2.58±0.68 0.98（0.86，1.13）13.41（11.28，15.89）0.01（0.01，0.01）0.98（0.88，1.12）141.51±12.34 46.34（24.55，78.60）4.69（3.96，6.11）315.00（263.00，397.00）71.60（59.85，79.00）97.34（87.58，104.36）5.65（5.40，6.00）7.20（4.03，10.88）64.19±4.57 34（31，39）19（18，20）10.5（10.3，10.8）9.2（9.1，9.3）47（46，49）1.00（0.86，1.25）

2.2 SCAD 患者并發(fā)HFpEF 的多因素分析結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 SCAD患者并發(fā)HFpEF的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

國(guó)外流行病學(xué)研究顯示，HFpEF 發(fā)病率以每年1%的速度上升，在過(guò)去的二十年中，HFpEF 發(fā)病率從38%上升到54%［9］。在亞洲人群中，HFpEF 患者的兩年病死率為26.6%［10］。而流行病調(diào)查顯示，SCAD 及其并發(fā)癥已經(jīng)成為心衰的主要危險(xiǎn)因素［11］。目前，我國(guó)關(guān)于 SCAD 并發(fā) HFpEF 的研究較少，對(duì)其發(fā)病機(jī)制、預(yù)防及治療方法的認(rèn)識(shí)仍相對(duì)不足。

本研究結(jié)果顯示，觀察組較對(duì)照組CysC、尿微量白蛋白/尿肌酐水平升高，eGFR 降低。CysC 是評(píng)價(jià)腎功能損害的靈敏度、特異度較高的內(nèi)源性指標(biāo)，與腎損害程度密切相關(guān)，可獨(dú)立預(yù)測(cè)慢性心衰患者的不良事件，也是心衰患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12］。本研究觀察組CysC 水平高于對(duì)照組，提示隨著心功能惡化，患者的腎臟功能可能受到影響，這一點(diǎn)在eGFR、尿微量白蛋白/尿肌酐改變上也有所表現(xiàn)。研究顯示，冠狀動(dòng)脈疾病并發(fā)心衰患者的CysC水平較無(wú)心衰患者顯著升高，矯正后的主動(dòng)脈壓力波形增強(qiáng)指數(shù)與CysC 水平呈正相關(guān)關(guān)系，可能與CysC 參與了心衰患者的動(dòng)脈硬化有關(guān)。以上提示，心衰患者血管、心臟、腎功能障礙可能存在共同的發(fā)病機(jī)制。

本研究心臟超聲結(jié)果提示，觀察組較對(duì)照組IVS 升高、E/A 下降。IVS 升高提示心肌肥厚，心肌肥厚可導(dǎo)致心室舒張功能受損；E/A 對(duì)左心室充盈壓力的升高具有高度特異性，而左心室舒張功能受損往往伴隨著左心室充盈能力異常，E/A 對(duì)HFpEF的診斷具有比較高的參考價(jià)值。NT-proBNP 的分泌主要受心室壁張力的影響，當(dāng)心室壁張力增加時(shí)，在活化酶作用下BNP 的前體可分解成NT-proBNP 和BNP，釋放到血液循環(huán)中。因此，BNP 和NT-proBNP可間接反映心室壁張力的升高和心力衰竭的嚴(yán)重程度。BROUWERS 等［13］在同一社區(qū)人群檢測(cè)，肌鈣蛋白及NT-proBNP 均隨舒張功能障礙（E/E′升高）和收縮功能障礙（LVEF 降低）的加重而增加。SCAD并發(fā)HFpEF 患者心肌受損和心室壁壓力增大，與本研究中觀察組NT-proBNP 水平顯著升高相符，同時(shí)本研究顯示NT-proBNP 是SCAD 并發(fā)HFpEF 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

荷蘭一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF 多發(fā)于老年群體，發(fā)病年齡多在60 歲以上，與HFmrEF 有明顯差別［14］。本研究 HFpEF 患者平均年齡 61.80 歲，與其相符。糖尿病的慢性高血糖狀態(tài)可引起內(nèi)皮依賴性和非內(nèi)皮依賴性冠狀動(dòng)脈舒張功能減低，最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙。本研究觀察組合并糖尿病的比例更高，且HbA1c明顯升高，提示高血糖與冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組Hb 較對(duì)照組下降。目前，臨床上對(duì)HFpEF 患者發(fā)生貧血的發(fā)病機(jī)制尚未十分明確。有研究認(rèn)為，HFpEF 患者體循環(huán)淤血導(dǎo)致容量負(fù)荷增加，導(dǎo)致稀釋性Hb 減少；且HFpEF 患者腎功能較差，這也影響了促紅細(xì)胞生成素（EPO）的合成和分泌，導(dǎo)致紅細(xì)胞和Hb下降［15］；腎功能不全也可影響鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，阻止鐵吸收，使血紅蛋白合成的原料減少。本研究也表明，SCAD 并發(fā)HFpEF 患者腎臟功能降低。Hb降低可影響血液黏度，進(jìn)一步影響一氧化氮依賴性血管舒張功能，導(dǎo)致交感神經(jīng)和腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)活性增加，腎血流量和eGFR降低，導(dǎo)致水鈉潴留，心衰進(jìn)一步發(fā)展。

cTnI 僅存在于心肌內(nèi)，屬于心肌細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白，對(duì)心肌損傷具有較高的靈敏度與特異度。HFpEF 患者cTnI 升高可能與以下原因有關(guān)：①心衰患者存在心肌線粒體DNA 損傷和脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，可出現(xiàn)心肌損傷，而心肌損傷可導(dǎo)致血清肌鈣蛋白緩慢從心肌細(xì)胞中釋放；②心室長(zhǎng)期擴(kuò)大導(dǎo)致心肌細(xì)胞機(jī)械性牽張，從而導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中血清肌鈣蛋白溢出；③心衰患者可存在心內(nèi)膜缺血、心肌勞累等可復(fù)性損傷，均可導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中血清肌鈣蛋白漏出，促使細(xì)胞膜通透性改變。因此，cTnI 可能參與了心力衰竭的多種機(jī)制。

Hcy 是體內(nèi)三種含硫氨基酸之一，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，包括加速動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)皮修復(fù)能力受損、內(nèi)皮功能障礙、脂質(zhì)代謝失調(diào)和誘導(dǎo)血栓形成。Hcy 可導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，刺激單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等分泌多種促炎因子，引發(fā)血管壁免疫炎癥反應(yīng)；也可抑制細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶活性，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷加重，并誘導(dǎo)血管平滑肌增殖等，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究顯示，Hcy 是慢性心衰的危險(xiǎn)因素，且明顯影響患者預(yù)后［16］。但目前Hcy與HFpEF的關(guān)系尚不完全清楚。本研究結(jié)果顯示，觀察組Hcy 顯著升高，且血漿Hcy 每升高1 μmol/L，SCAD 患 者 并 發(fā) HFpEF 的 風(fēng) 險(xiǎn) 增 加42.7%，是SCAD患者并發(fā)HFpEF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，SCAD 并發(fā)HFpEF 常見(jiàn)于老年人、糖尿病人群，常并發(fā)腎功能減退、cTnI 升高及貧血，高Hcy 及 NT-proBNP 是 SCAD 患者并發(fā) HFpEF 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床工作中應(yīng)注意相關(guān)危險(xiǎn)因素的控制，降低SCAD患者并發(fā)HFpEF的發(fā)生率。