王詩旻，沈 鈺

（南通大學附屬南通第三醫(yī)院皮膚科，南通 226006)

乳房外Paget ?。╡xtramammary Paget′s disease，EMPD)是一種比較罕見的上皮內(nèi)腺癌，常發(fā)生在頂泌腺豐富的區(qū)域，如生殖器、腋窩和肛門[1]。其發(fā)病率約0.11/100 000 人，以65 歲發(fā)病率最高，最常見的受影響群體是絕經(jīng)后的高加索婦女和亞洲男性，女性占優(yōu)勢。EMPD 通常分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，前者可能起源于頂泌汗腺導管開口部細胞或表皮內(nèi)向頂泌汗腺分化的多潛能細胞，后者常由深部直腸癌、子宮頸內(nèi)膜癌、尿道癌、前列腺癌或膀胱癌向表皮轉移而來。局限于表皮的原發(fā)性EMPD 預后良好，但繼發(fā)性EMPD 患者死亡率可＞50%。近年來隨著對該病研究的逐漸深入，在治療上取得了一定的進展。

1 EMPD 的手術治療

由于EMPD 是由婦科、泌尿科、皮膚科和結直腸外科不同學科治療，存在不同的手術方法。外陰EMPD 的治療主要為外陰部分或全部切除術以及廣泛局部切除術；而肛周侵襲性EMPD 還可選擇腹會陰聯(lián)合切除術。目前尚無EMPD 的最佳手術治療指南，也無不同部位的EMPD 手術療效差異的報道。廣泛局部切除（wide local excision，WLE)或Mohs 顯微鏡切除術（Mohs micrographic surgery，MMS)臨床上較為常用。WLE 的手術切緣尚無明確標準，大多數(shù)選擇2～3 cm 的臨床無瘤邊緣。由于EMPD 具有多灶性、跳躍性的特性，手術病理上很難獲得陰性切緣，且多數(shù)EMPD 病例累及生殖器，因此手術治療旨在切除最少組織的同時獲得明確的陰性切緣。傳統(tǒng)的冰凍切片分析僅觀察到實際手術切緣的0.1%～1.0%。相較于WLE，MMS 采用的斜切口技術可對手術切緣進行全面檢查并盡量減少組織丟失和復發(fā)率。原發(fā)性EMPD 經(jīng)MMS治療的復發(fā)率為11%，而WLE 為36%[2]。細胞角蛋白7（cytokeratin7，CK7)已被證明是檢測EMPD 中腫瘤細胞的敏感標志物，在原發(fā)性和繼發(fā)性EMPD 中幾乎100%陽性。MMS 聯(lián)合CK7 免疫染色輔助判斷手術切緣治療EMPD，腫瘤無復發(fā)[3]。大面積淺表受累EMPD 還可采用外周非連續(xù)性組織冰凍切片技術，以節(jié)約顯微鏡檢查超大面積組織的時間和費用[3]。理論上，MMS 似乎是治療EMPD 的優(yōu)勢方法，但MMS 在EMPD治療中的有效性仍需進一步研究。J.Y.LEONG 等[4]提出病灶大小對手術入路的選擇有一定的影響，對EMPD 病變較大時，雖然MMS 可最大限度保留組織，但WLE 可獲得更有限區(qū)域的術中冰凍切片?？傊?，在術式選擇上建議采取個性化、共享化的決策。

手術過程還涉及淋巴結清掃，前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN)陽性對預后意義重大。D.OGATA 等[5]報道SLN 陽性的EMPD 患者5 年生存率為24%，而SLN 陰性患者為100%。淋巴結轉移的數(shù)量可能是影響生存的重要因素，早期發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移有助于判斷預后。但Y.FUJISAWA 等[6]發(fā)現(xiàn)與SLN 陰性患者相比，SLN 陽性且原發(fā)腫瘤更晚期的患者既沒有更差的生存率，也沒有增加復發(fā)率，因此關于SLN 陽性時是否需要清掃淋巴結仍需進一步的臨床研究。

2 EMPD 非手術治療

2.1 局部治療

2.1.1 局部藥物治療 咪喹莫特是一種以Toll 樣受體7 為受體激動劑的免疫調(diào)節(jié)劑，通過刺激固有免疫和適應性免疫而產(chǎn)生抗腫瘤的效果。咪喹莫特外用最常見的不良反應是局部皮膚刺激、紅斑和糜爛，可以通過減少局部應用頻率或暫時停止應用來解決。咪喹莫特對EMPD 療效研究[7]發(fā)現(xiàn)54%患者獲得完全緩解，85%獲臨床緩解。但由于缺乏對照試驗且治療持續(xù)時間或頻率與完全緩解率沒有相關性，目前咪喹莫特的合適劑量仍不清楚。5%咪喹莫特乳膏作為一種新的輔助治療方法，可在手術切除前縮小腫瘤，從而減少功能損傷[8]。

5-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU)是一種嘧啶類似物，通過抑制DNA 和RNA 的合成發(fā)揮作用，而卡泊三烯是一種維生素D 類似物，可抑制角化細胞的增殖。兩者聯(lián)合應用是基于它們的協(xié)同免疫激活效應，刺激抗原提呈細胞及細胞因子誘導T 細胞對腫瘤的免疫。有研究[9]采用5% 5-FU 乳膏聯(lián)合0.005%卡泊三烯治療對其他治療方案不敏感的EMPD 患者，患者均耐受性良好且臨床癥狀得到改善。但需更大的樣本及更長的隨訪時間來證實該療法的有效性。

2.1.2 激光治療 燒蝕模式激光器發(fā)射的波長被水強烈吸收，用來精確蒸發(fā)表面組織，從而達到治療的效果。激光治療是EMPD 的替代治療方法之一，但證據(jù)不足。二氧化碳激光和鈥激光的復發(fā)率分別高達78%和33%[10]。除高復發(fā)率外，鈥激光的不良反應主要包括愈合時間長、出血和瘢痕，而EMPD 常涉及敏感解剖部位，因此激光在EMPD治療中的作用仍需進一步研究。

2.1.3 光動力治療 光動力療法（photodynamic therapy，PDT)是使用外用光敏劑如5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA)，隨后給予特定波長的光照激發(fā)光敏劑，在病灶部位產(chǎn)生單線態(tài)氧和自由基，殺滅腫瘤或其他異常增殖細胞。與放射治療不同，PDT 可根據(jù)患者的耐受性進行重復治療，無劑量限制。研究[7]發(fā)現(xiàn)，PDT治療EMPD 患者的完全緩解率為36%，復發(fā)率為58%，所有患者治療期間和術后有不同程度的局部刺激和疼痛，因此PDT 現(xiàn)被用于外科手術或術后輔助治療。一項前瞻性研究[11]結果表明，術前PDT治療可縮小病灶面積、降低疾病嚴重程度，而手術聯(lián)合PDT 可降低復發(fā)率，還有助于清除殘留病灶。PDT 與手術、咪喹莫特或激光等其他治療方法聯(lián)合應用可以提高療效，且PDT 對復發(fā)性病變和侵襲性EMPD 均有效[12]。但在無麻醉的情況下，患者對PDT 的耐受性較差。法國正在研究一種可穿戴設備（PA-GETEX)輸送無痛紅光MAL PDT治療外陰EMPD 的療效，預計到2023 年才會有結果[13]。因此臨床還要根據(jù)病灶及患者的實際情況謹慎選擇治療方案。ALA 還可用于光動力診斷（photodynamic diagnosis，PDD)，其原理是由于ALA 誘導的PpIX 熒光主要聚集在惡性腫瘤組織中且強度高于正常皮膚。X.Q.PENG 等[14]術前采用20% 5-ALA治療后照射病灶觀察5-ALA 熒光，發(fā)現(xiàn)在5-ALA 熒光引導下能最小范圍內(nèi)完全切除陰莖、陰囊EMPD病變，并能發(fā)現(xiàn)遠處的散在病變。PDD 有可能改善診斷和指導EMPD 的臨床管理，但仍缺乏研究評估其有效性。

2.1.4 放射治療 放射治療是使用能對雙鏈DNA產(chǎn)生致命損傷的電離輻射，導致快速復制的細胞有絲分裂死亡。放射治療雖然表現(xiàn)出很好的耐受性，但常伴有皮膚毒性，甚至出現(xiàn)全身不良反應，如腹瀉、血液毒性或膀胱炎。L.TAGLIAFERRI 等[15]指出對于有手術禁忌證或拒絕手術的患者，放射治療是較好的治療方法，但具體的照射劑量、治療頻率等問題尚不清楚。S.S.WENG 等[16]的研究數(shù)據(jù)顯示放療通常與較差的生存結局相關。

2.2 化學治療 對于晚期或難治性的EMPD 患者尚無明確的化療方案，傳統(tǒng)化療方案包括FP方案（低劑量5-FU/順鉑)、FECOM方案（5-FU、表阿霉素、卡鉑、長春新堿和絲裂霉素C)和PET方案（順鉑、表阿霉素和紫杉醇)。I.HIRAI 等[17]回顧性分析了順鉑、表柔比星和紫杉醇聯(lián)合治療的5 例轉移性EMPD，得到了80%的緩解率，并且其中4 例患者耐受性良好。K.CHEN 等[18]報道采用全身性培美曲塞給藥和局部5-FU 成功治療了1 例轉移性EMPD 患者。氧嗪酸鉀單藥治療對多西他賽耐藥的晚期EMPD 患者有效[19]。Y.NAKAMURA 等[20]發(fā)現(xiàn)每周低劑量多西他賽單藥治療轉移性EMPD 的可行性和有效性，其治療持續(xù)性高而血液毒性較低。但全身治療患者總體生存率非常低，僅1.5 年左右，因此化療效果仍存在爭議。

2.3 靶向治療 近年來，人類表皮生長受體2（human epidermal growth receptor 2，HER-2) 信號轉導在多種惡性腫瘤中的作用得到越來越多的關注。研究[21]發(fā)現(xiàn)15%～60%的EMPD 患者存在HER-2 的擴增或過度表達，且與疾病的不良預后和淋巴結轉移有關。

曲妥珠單抗是一種選擇性抑制HER-2 的靶向性單克隆抗體，現(xiàn)已被批準用于HER-2 過度表達的乳腺癌和轉移性胃癌。2012 年，S.WAKABAYASHI等[22]首次報道了單藥曲妥珠單抗治療晚期轉移性EMPD 有效的病例，其中位無疾病進展生存期從6個月延長至17 個月。隨后P.BARTH 等[23]使用單劑曲妥珠單抗治療陰囊轉移性Paget 病得到完全緩解且耐受性良好，據(jù)此建議對EMPD 患者進行HER-2評估后使用曲妥珠單抗作為一線治療。雖然單用曲妥珠單抗的毒性較聯(lián)合用藥低，但曲妥珠單抗治療效果依賴于HER-2 的基因擴增和過度表達。由于在治療轉移性乳腺癌中，曲妥珠單抗和紫杉醇的有效率分別為12%～34%和29%～63%，而兩者聯(lián)合使用的有效率上升至62%～81%[24]，因此曲妥珠單抗與紫杉醇聯(lián)合也被用于轉移性EMPD 的治療并可作為治療HER-2 陽性EMPD 的選擇之一。T.ICHIYAMA等[25]報道了1 例曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療HER-2陽性的晚期EMPD 患者，結果在持續(xù)治療2.5 年后得到部分緩解并未觀察到不良反應。而N.SEKIGUCHI等[26]研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗以4 mg/kg 的復合劑量給藥，隨后每周2 mg/kg 與80 mg/m2紫杉醇聯(lián)合給藥，結果只有1 例獲得了部分緩解，其他均出現(xiàn)了疾病進展。有學者[27]報道了曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽及百日咳單抗治療EMPD 的成功全劑量治療且無明顯不良反應。研究[28]發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗或曲妥珠單抗生物仿制藥可作為二線治療選擇以節(jié)約成本，減輕患者負擔。由于目前尚不清楚曲妥珠單抗聯(lián)合哪種藥物治療HER-2 陽性轉移性EMPD 的療效最好且缺乏臨床試驗，對于治療方案還需進一步的研究。

派洛替尼是一種口服不可逆酪氨酸酶抑制劑，能抑制HER-1、HER-2 和HER-4，且派洛替尼已經(jīng)被推薦為治療HER-2 陽性晚期乳腺癌的二線藥物。J.J.GUO 等[29]首次用派洛替尼治療伴三重罕見HER-2 突變的陰囊Paget 骨轉移患者并得到了良好的結果。

除了HER-2 擴增作為EMPD 標志物外，近年研究還發(fā)現(xiàn)了一些潛在的治療靶點。T.TAKEICHI 等[30]發(fā)現(xiàn)EMPD 與激素依賴性癌癥相似，有頻繁的叉頭框蛋白A1（forkhead box protein A1，F(xiàn)OXA1)突變，表明FOXA1 在幾乎所有的EMPD 病變中均有上調(diào)，因此可開展FOXA1 的靶向治療。Z.GATALICA 等[31]報道EMPD 病例中含SET 結構域蛋白2（SET domain containing 2，SETD2)基因突變，可能成為新的潛在治療靶點。M.MURATA 等[32]發(fā)現(xiàn)多數(shù)EMPD 病變表現(xiàn)出連接蛋白細胞黏附分子4（nectin cell adhesion molecule 4，NECTIN4)強表達，且高NECTIN 表達與腫瘤厚度增加，TNM 晚期及疾病生存率降低顯著相關，因而NECTIN4 可作為EMPD 的潛在靶點。之后研究[33-34]又相繼發(fā)現(xiàn)雌激素受體、雄激素受體、miR-31 可作為EMPD 的潛在生物標志物。但需進一步研究以確定其靶點和EMPD 發(fā)展中涉及的相關信號通路。

2.4 免疫治療 細胞程序性死亡受體（programmed death receptor-1，PD-1)和（或)其配體（PD-L1)的免疫檢查點抑制劑現(xiàn)已被批準用于治療一些癌癥疾病的治療，S.H.MAUZO 等[35]研究發(fā)現(xiàn)71%的EMPD 患者腫瘤細胞表達PD-L1，而PD-1 在所有患者的腫瘤相關免疫浸潤中均有表達，說明PD-1/PD-L1 軸在EMPD免疫靶向治療中的潛在可能性。而K.FUKUYAMA等[36]在錯配修復基因組分析中也發(fā)現(xiàn)相當比例EMPD 患者可通過抗PD-1 抗體免疫治療。

綜上所述，外科手術仍是治療EMPD 的主要手段，Mohs 顯微鏡手術較廣泛切除術也顯示出較好的療效。而由于EMPD 涉及肛門生殖區(qū)，局部治療是現(xiàn)下認為合適的非手術方法。靶向治療雖為EMPD 患者提供了新的選擇，但其有效性和安全性需進一步研究。HER-2 靶向治療潛力在EMPD 中的應用受到越來越多的關注，但其治療方案需要適當?shù)腍ER-2檢測標準來制定治療方案。EMPD 的治療應進行多學科討論制定更全面的治療方案。