李思念 史菲

暨南大學第二臨床醫(yī)學院(深圳市人民醫(yī)院)呼吸內(nèi)科， 廣東省深圳市 518020

【提要】 固定氣流受限性哮喘是一種高危表型哮喘，患者急診就診率、急性加重率、ICU住院率較高，預后較差，其病因、診斷及治療研究已成為當前哮喘研究的一個重要方向。本文就固定氣流受限性哮喘的研究進展進行了綜述。

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種由多種細胞和細胞組分參與的慢性氣道疾病，氣道炎癥、氣道高反應性及氣道重塑是其三大主要病理特征。哮喘作為一種異質(zhì)性疾病，可分為過敏性哮喘、早發(fā)型哮喘、咳嗽變異型哮喘、固定氣流受限性哮喘等多種臨床表型，不同表型患者的臨床特征、治療及預后存在顯著差異。哮喘表型特征是臨床開展個體化診療、改善患者預后的重要基礎。固定氣流受限性哮喘是一種特殊類型的哮喘，患者存在固定性或不可逆性氣道阻塞，臨床上表現(xiàn)為持續(xù)性氣流受限，即使經(jīng)過規(guī)范的抗哮喘治療，肺功能仍不能得到有效恢復。目前有越來越多的證據(jù)表明，這類患者可能是哮喘的一種高危表型，其急診就診率、急性加重率、ICU住院率較高，預后較差，更易發(fā)展為慢性阻塞性肺疾病(COPD)、重癥哮喘或呼吸衰竭。因此，固定氣流受限性哮喘的發(fā)病機制、臨床特點已成為當前哮喘研究的一個重要方向。本文就固定氣流受限性哮喘的研究進展綜述如下。

1 流行病學

固定氣流受限性哮喘多發(fā)生于一些病程較長的哮喘患者，患者因氣道重塑不斷進展最終發(fā)展為固定的氣流受限。全球哮喘防治倡議(GINA)理事Guy G. Brusselle教授在綜合了既往流行病學的研究成果后指出，中國的哮喘患病率已升高至5.8%，但在那些研究中并未對所有患者進行系統(tǒng)性的肺功能檢查[1]。一項歷時3年(2012～2015年)的全國橫斷面回顧性研究[2]，共納入20歲及以上的成年人50 991人(男性21 446人，女性29 545人)參與了流行病學調(diào)查，結果顯示人群的哮喘發(fā)病率為4.2%，提示我國約有4 570萬成年哮喘患者，其中氣流受限的哮喘患者占1.1%，即我國約有1 310萬成年哮喘患者可能存在氣流受限；而且調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患者年齡越高，發(fā)生氣流受限的可能性越大。固定氣流受限性哮喘患者約占我國成年哮喘患者總數(shù)的28.7%，是一個十分重要的哮喘臨床表型。哮喘患者一旦發(fā)生固定性氣流受限，其呼吸道癥狀發(fā)作更為頻繁、藥物控制更加困難、住院費用及經(jīng)濟負擔更為沉重、健康狀況及預后更差。

2 發(fā)病機制

固定氣流受限性哮喘患者雖然具備部分與COPD患者相似的特征，如氣流顯著受限、難治性呼吸困難等，但其病因與COPD顯著不同。固定氣流受限性哮喘患者與普通哮喘相比，病程更長、氣道重塑更為顯著、氣道炎癥更難控制、發(fā)病機制和病理生理學改變更為復雜。目前，固定氣流受限性哮喘的病因尚未完全明確，但普遍認為與以下三個方面的因素有關。

2.1 氣道重塑 2018年全球哮喘預防和處理策略指南明確指出，氣道重塑是導致固定氣流受限型哮喘發(fā)生的重要原因，主要病理表現(xiàn)包括上皮損傷、上皮下纖維化、平滑肌增生、杯狀細胞增生、黏液腺肥大和黏液性化生、基底膜增厚、細胞外基質(zhì)沉積、氣道微血管新生等。氣道重塑的發(fā)生與機體氣道上皮損傷/修復及持續(xù)存在的氣道炎癥密切相關。當炎癥反復刺激支氣管上皮細胞后, 機體會啟動損傷修復機制，出現(xiàn)“損傷-修復-損傷”惡性循環(huán)，導致氣道結構發(fā)生不可逆性重塑，并隨著病情進展最終導致不可逆性氣道阻塞[3]。在哮喘兒童與COPD的相關性研究中發(fā)現(xiàn)，哮喘兒童在成年早期即出現(xiàn)不可逆氣流受限風險明顯增加的情況[4]。Ferreira等[5]通過研究發(fā)現(xiàn)，氣道平滑肌等結構變化亦與機體持續(xù)性氣流受限有關，并能導致重癥哮喘發(fā)作。

2.2 氣道炎癥 氣道慢性炎癥是固定氣流受限性哮喘發(fā)生的重要病理生理學基礎，嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T細胞、B細胞等多種炎癥細胞參與了發(fā)生的過程[6]。其發(fā)病過程分為多個階段，即過敏原經(jīng)抗原呈遞激活T細胞，被活化的輔助性Th2細胞產(chǎn)生多種白細胞介素(IL)激活B淋巴細胞, 合成特異性免疫球蛋白(IgE)與肥大細胞等多種細胞表面受體結合；過敏原再次入侵人體，引起上述肥大細胞等多種效應細胞釋放相關活性介質(zhì)，IgE與再次進入體內(nèi)的變應原結合，促使細胞合成并釋放多種活性介質(zhì)，導致氣道平滑肌收縮、黏液分泌增加和炎癥細胞浸潤、氣道重塑；此外，Th2介導的炎癥反應還可通過作用于氣道結構細胞釋放轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、增強TGF-β介導的類過度修復機制而導致氣道重塑，最終導致機體發(fā)生不可逆性氣道阻塞[7]。

2.3 遺傳及環(huán)境因素 研究發(fā)現(xiàn)，哮喘是一種多基因遺傳性疾病，具有家族聚集現(xiàn)象，即有哮喘患者的家庭成員更易罹患哮喘、蕁麻疹、過敏性鼻炎等過敏性疾病，且親緣關系越近、患者的病情越重，家庭成員患病的概率越高[8-9]。目前已發(fā)現(xiàn)200多個哮喘相關基因，其中機體15號染色體上的SMAD3和22號染色體上的 IL2RB可以調(diào)節(jié)氣道愈合及修復，在氣道重塑的形成過程中發(fā)揮重要作用[10]。此外，吸入病原菌、室內(nèi)潮濕環(huán)境、空氣污染等環(huán)境因素在固定氣流受限性哮喘的發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用，人類鼻病毒是哮喘發(fā)作的常見病原體[11]。當環(huán)境誘因持續(xù)存在時，更易于誘導患者哮喘進展為不可逆氣流受限。

3 臨床特征

固定氣流受限性哮喘患者的臨床表現(xiàn)與普通哮喘相似，可有咳嗽、咳痰、喘息、活動后氣促、陣發(fā)性呼吸困難等癥狀，但由于該表型患者存在顯著的氣道重塑，導致其一旦出現(xiàn)臨床癥狀，常規(guī)支氣管擴張藥物難以完全緩解病情的情況發(fā)生。普通哮喘多在兒童期起病，過敏性因素是導致發(fā)病的重要誘因；而固定氣流受限性哮喘患者的病程更長，多在中年發(fā)病，過敏情況不明顯，且患者的肺功能受損表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙，在使用吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC<0.7、FEV1<80%，即使應用支氣管擴張劑治療后患者的肺功能也不能恢復正常。此外，固定氣流受限性哮喘患者并無特征性影像學改變，其肺部高分辨CT可表現(xiàn)為支氣管壁厚度增加，但患者的肺氣腫發(fā)生率顯著低于COPD患者。臨床標記物相關研究結果顯示[12-13]，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)9與固定氣流受限性哮喘患者的氣道重塑水平呈正相關，而與患者肺功能呈負相關，因此可作為判定哮喘患者持續(xù)氣流受限的一個重要指標。骨膜蛋白是一種細胞外基質(zhì)蛋白，可通過自分泌的方式上調(diào)MMP-2/9水平、激活TGF-β，引起機體氣道上皮細胞、成纖維細胞分泌膠原蛋白的數(shù)量增加，加重不可逆性氣流受限，可作為判定哮喘患者氣流受限水平的一個重要生物學指標[14]。

4 治 療

固定氣流受限性哮喘患者的治療目前暫參照GINA指南和我國哮喘防治指南的治療及管理方案，由于尚缺乏進一步的循證醫(yī)學結果，因此如何對這類哮喘患者進行規(guī)范、有效的個體化治療，仍需進行更多的臨床研究。目前，推薦患者采用以吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)、長效β2受體激動劑(LABA)、長效膽堿能受體拮抗劑(LAMA)為基礎的聯(lián)合治療方案，同時在急性加重期加用口服或靜脈用全身激素、短效支氣管擴張劑、白三烯受體拮抗劑、化痰藥、抗生素等。對于長期控制效果欠佳的固定氣流受限性哮喘患者，應注意藥物不良反應發(fā)生的風險。

近年來, 分子靶向藥物治療逐漸受到關注，奧馬珠單抗(Omalizumab)是一種重組的人源化IgG1單克隆抗體，是用于哮喘領域的第一個靶向治療藥物。Omalizumab能選擇性地與游離IgE結合，阻止其與效應細胞(肥大細胞、嗜堿性粒細胞、抗原提呈細胞)表面的高親和力受體結合，減弱炎癥細胞的激活和多種炎性介質(zhì)釋放，從而阻斷誘發(fā)過敏性哮喘的級聯(lián)炎癥反應。目前研究較多的抗IL-5單克隆抗體，主要包括美泊利單抗(mepolizumab)、瑞利珠(reslizumab) 單抗以及針對IL-5受體的benralizumab單抗，美泊利單抗已被證實可降低患者全身應用糖皮質(zhì)激素的劑量，降低哮喘復發(fā)率，提高生活質(zhì)量。

此外，TGF-β是導致哮喘機體氣道重塑的重要因子，整合素avβ8抗體能選擇性阻斷小鼠體內(nèi)TGF-β活化、抑制肺纖維化，改善氣流受限[15]。Fibulin-1(Fbln1)是一種細胞外基質(zhì)蛋白，可穩(wěn)定膠原蛋白和其他細胞外基質(zhì)蛋白，研究表明，F(xiàn)bln1c在調(diào)節(jié)慢性哮喘的氣道重塑及炎癥中起關鍵作用，可望成為抑制慢性氣流受限治療的新靶點[16]。

5 小 結

綜上所述，固定氣流受限性哮喘已成為哮喘的一個重要高危表型，因患者的急性發(fā)作率更高、病情更重、預后更差而受到醫(yī)生們的廣泛關注。然而，固定氣流受限性哮喘的發(fā)病機制目前尚不明確，其臨床特征性生物標記物有限，分子靶向藥物研發(fā)不足，這些均為該類哮喘患者的病情控制造成了困難。因此，固定氣流受限性哮喘亟待開展從基礎到臨床的多方位、大規(guī)模、多層次研究，以期早日對該類哮喘患者建立規(guī)范、有效的診療策略，進而降低哮喘患者的致殘、致死率。