羅炎華 徐彤彤* 武琦 趙位昆 覃秋雨

1 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院綜合科(醫(yī)療保健病區(qū))，廣西桂林市 541001；2 徐州醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)教研室，江蘇省徐州市 221004

【提要】 心房顫動(dòng)是一種常見(jiàn)的心律失常， 心房顫動(dòng)的發(fā)生與心房重構(gòu)及炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。自身免疫性疾病是一種全身性免疫炎癥性疾病，可并發(fā)包括心房顫動(dòng)在內(nèi)的各種心血管疾病。近年來(lái)，大量關(guān)于自身免疫性疾病與心房顫動(dòng)發(fā)生關(guān)系的研究結(jié)果表明，自身免疫性疾病與心房顫動(dòng)的發(fā)生具有明顯的相關(guān)性。本文就心房顫動(dòng)與自身免疫性疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

心房顫動(dòng)是臨床上最常見(jiàn)的快速型室上性心律失常[1]，隨著研究的深入，心房顫動(dòng)患者的治療方案得到不斷優(yōu)化，但由于受年齡等因素的影響，心房顫動(dòng)患者的住院率和病死率仍在逐年上升，從而對(duì)公共衛(wèi)生安全造成極大的危害[2-3]。目前心房顫動(dòng)的發(fā)生機(jī)制尚無(wú)定論，一般認(rèn)為炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)是導(dǎo)致心房顫動(dòng)發(fā)生的主要因素[4]。自身免疫性疾病是指機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害的疾病，近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，自身免疫性疾病包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病等會(huì)導(dǎo)致患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[5-6]。心房顫動(dòng)是自身免疫性疾病誘發(fā)的常見(jiàn)的心律失常之一，其發(fā)生機(jī)制可能涉及免疫系統(tǒng)的失調(diào)、炎癥反應(yīng)[7-8]。近年來(lái)關(guān)于自身免疫性疾病誘導(dǎo)心房顫動(dòng)發(fā)生的研究又有了新發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)可能有助于闡明自身免疫性疾病與心房顫動(dòng)的相關(guān)性。本文就近年來(lái)心房顫動(dòng)與自身免疫性疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展綜述如下。

1 心房顫動(dòng)的發(fā)病機(jī)制概述

心房顫動(dòng)是由心房肌細(xì)胞、上腔靜脈等部位存在異位電觸發(fā)器，發(fā)放快速?zèng)_動(dòng)以及多子波折返所導(dǎo)致的一種心律失常，其中快速?zèng)_動(dòng)主要誘導(dǎo)心房顫動(dòng)的發(fā)生，而多子波折返則主要維持心房顫動(dòng)的發(fā)生[9]。心房顫動(dòng)的病理生理主要圍繞3種一般類(lèi)型的障礙促進(jìn)異位放電和折返機(jī)制：(1)心房重構(gòu)：電重構(gòu)包括調(diào)制L型Ca2+電流，調(diào)制各種K+電流和間隙連接功能；結(jié)構(gòu)重構(gòu)，包括組織性質(zhì)、大小和超微結(jié)構(gòu)的變化；自主重構(gòu)，包括交感迷走神經(jīng)活動(dòng)和神經(jīng)支配過(guò)度。電、結(jié)構(gòu)和自主重構(gòu)都有助于產(chǎn)生與心房顫動(dòng)相關(guān)的電現(xiàn)象，包括快速發(fā)射焦點(diǎn)，復(fù)雜的多重折返電路或轉(zhuǎn)子[10]。在以上三種心房重構(gòu)機(jī)制中，結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)的有關(guān)研究更為廣泛。結(jié)構(gòu)重構(gòu)包括心房纖維化、心房擴(kuò)張、細(xì)胞肥大、離子通道表達(dá)變化和炎癥，其中以心房纖維化和擴(kuò)張為特征的結(jié)構(gòu)重塑通過(guò)折返活動(dòng)增加了房顫的易感性[11]。電重構(gòu)是心房顫動(dòng)的另一種基本發(fā)病機(jī)制，包括CACNA1C，SCN5A，KCNQ1，KCNH2在內(nèi)的幾個(gè)離子通道以及包括連接蛋白40(Cx40)、連接蛋白43(Cx43)在內(nèi)的連接復(fù)合物的表達(dá)調(diào)控，均能通過(guò)調(diào)節(jié)動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間的方式參與心房顫動(dòng)的發(fā)展[12]。(2)Ca2+處理異常：肺靜脈肌細(xì)胞中自發(fā)性的觸發(fā)活動(dòng)可能是鈣依賴性的，鈣超載導(dǎo)致不應(yīng)期的持續(xù)縮短，導(dǎo)致波長(zhǎng)下降，從而允許更多的折返小波出現(xiàn)并促進(jìn)心房顫動(dòng)[13]。(3)自主神經(jīng)失調(diào)：迷走神經(jīng)刺激主要通過(guò)縮短動(dòng)作電位時(shí)程和心房有效不應(yīng)期，減小心房折返環(huán)而導(dǎo)致多波折返[14]。交感神經(jīng)被激活后，會(huì)引起心房、肺靜脈等部位的異?？焖俜烹?，進(jìn)而成為誘發(fā)心房顫動(dòng)的驅(qū)動(dòng)灶[15]。

2 自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是由自身免疫耐受性喪失引起的慢性炎癥性疾病，其特征是自身抗體和(或)自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的出現(xiàn)以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制功能受損。自身免疫炎癥可累及多個(gè)器官，導(dǎo)致機(jī)體全身性的炎癥損傷。常見(jiàn)的自身免疫性疾病包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、彌漫性毒性甲狀腺腫、銀屑病和I型糖尿病等[16-17]。自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，目前仍未明確。免疫耐受包括中樞耐受、外周無(wú)反應(yīng)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及由細(xì)胞因子和趨化因子及其同源受體產(chǎn)生的穩(wěn)態(tài)，免疫耐受性一旦喪失便容易引發(fā)自身免疫性疾病。自身抗體的存在是自身免疫性疾病的共同特征，自身抗體不僅在自身免疫性疾病的診斷和分類(lèi)中起核心作用，而且還參與組織損傷。自身抗體最主要的致病作用之一是通過(guò)細(xì)胞表面結(jié)合和裂解對(duì)細(xì)胞的細(xì)胞毒性進(jìn)行破壞。在此過(guò)程中，補(bǔ)體激活和(或)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性是最常見(jiàn)的破壞路徑。與自身抗體不同，疾病相關(guān)的自身反應(yīng)性T細(xì)胞作用于靶組織并且僅以非常低的前體水平在外周血循環(huán)，靶組織中自身反應(yīng)性T細(xì)胞前體水平要比外周血高100倍以上。自身反應(yīng)性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞通過(guò)將T細(xì)胞受體與MHC I和自身抗原衍生肽的復(fù)合物結(jié)合來(lái)識(shí)別靶細(xì)胞，其后MHC I和自身抗原衍生肽的復(fù)合物通過(guò)不同的機(jī)制直接殺死靶細(xì)胞：(1)細(xì)胞毒性顆粒的分泌導(dǎo)致細(xì)胞膜解體并誘導(dǎo)凋亡。(2)通過(guò)激活Fas-Fas配體啟動(dòng)死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)表達(dá)Fas的細(xì)胞發(fā)生凋亡；(3)釋放腫瘤壞死因子α(TNF-α)和干擾素-γ等細(xì)胞因子，導(dǎo)致組織損傷[18]。當(dāng)機(jī)體免疫耐受性受到破壞并且自身抗體和自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞參與炎癥時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生病理性自身免疫，最終導(dǎo)致組織損傷。

3 自身免疫性疾病與心房顫動(dòng)

自身免疫性疾病困擾著世界約10%的人口[19]。自身免疫性疾病的病理特點(diǎn)是機(jī)體全身性的慢性炎癥，?？衫奂靶呐K，并發(fā)各種類(lèi)型的心律失常。機(jī)體免疫系統(tǒng)功能失調(diào)導(dǎo)致心律失常的機(jī)制可能有：(1)免疫細(xì)胞與成纖維細(xì)胞和(或)心肌細(xì)胞之間的串?dāng)_，導(dǎo)致纖維化從而導(dǎo)致心房顫動(dòng)發(fā)生；(2)免疫細(xì)胞通過(guò)與Cx 43的縫隙連接作用直接參與白細(xì)胞的電調(diào)節(jié)導(dǎo)致電重構(gòu)從而觸發(fā)心房顫動(dòng)；(3)免疫系統(tǒng)可以通過(guò)自身抗體和(或)炎性細(xì)胞因子直接影響心肌細(xì)胞表面特定的離子通道功能導(dǎo)致心房顫動(dòng)[20-22]。心房顫動(dòng)是自身免疫性疾病患者中最常見(jiàn)的心律失常類(lèi)型，同時(shí)涉及多個(gè)心肌細(xì)胞的病理生理學(xué)變化，心肌炎癥和心肌纖維化是其中最重要的改變，自身抗體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)也可導(dǎo)致心房顫動(dòng)。

3.1 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)與房顫 RA是一種慢性免疫介導(dǎo)疾病，主要影響人體關(guān)節(jié)并可導(dǎo)致關(guān)節(jié)外高強(qiáng)度持續(xù)性的炎癥反應(yīng)[23]。心臟是RA的主要靶器官之一，RA患者的心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[24]。Lindhardsen等[25]針對(duì)丹麥全國(guó)的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，RA患者的心房顫動(dòng)發(fā)生率較一般人群高40%。RA誘導(dǎo)心房顫動(dòng)發(fā)生的機(jī)制目前尚未完全闡明，但近年來(lái)的研究已取得了一定的進(jìn)展。Dai等[26]通過(guò)對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)大鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，RA可通過(guò)增加大鼠心肌成纖維細(xì)胞的數(shù)量以及TNF-α、IL-6等炎性因子的表達(dá)，參與包括與心房纖維化、心房心肌細(xì)胞凋亡和自噬以及心房電重構(gòu)及自主神經(jīng)重構(gòu)等病理生理過(guò)程，從而誘導(dǎo)心房顫動(dòng)的發(fā)生。Zhang等[27]在另一項(xiàng)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)大鼠的研究中同樣發(fā)現(xiàn)，大鼠TNF-α及IL-6增加，原蛋白誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎可損害心房能量代謝，而通過(guò)抑制TNF-α和IL-6的表達(dá)可預(yù)防RA引起的心房結(jié)構(gòu)和代謝重構(gòu)，從而預(yù)防心房顫動(dòng)的發(fā)生。由此可見(jiàn)，RA可通過(guò)炎性反應(yīng)等參與心房重構(gòu)、心肌細(xì)胞凋亡等來(lái)誘導(dǎo)心房顫動(dòng)的發(fā)生。

3.2 彌漫性毒性甲狀腺腫與心房顫動(dòng) 彌漫性毒性甲狀腺腫(GD)是一種自身免疫性甲狀腺疾病，是因促甲狀腺激素受體抗體的產(chǎn)生使甲狀腺激素分泌增多，從而導(dǎo)致機(jī)體全身多系統(tǒng)受損的一種綜合征，主要表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)、高代謝癥狀群等。心房顫動(dòng)也是GD患者常見(jiàn)的心血管表現(xiàn)之一，甲狀腺功能亢進(jìn)的GD患者的心房顫動(dòng)發(fā)生率約為16%～60%[28]。GD誘發(fā)心房顫動(dòng)的具體機(jī)制目前尚未明確，Galloway等[29]研究發(fā)現(xiàn)，合并心房顫動(dòng)的GD患者的β1腎上腺素能受體(β1AR)和M2毒蕈堿受體(M2R)的自身抗體的活性明顯高于竇性心律的GD患者，因此認(rèn)為β1R、M2R的自身抗體可能是誘導(dǎo)心房顫動(dòng)發(fā)生的因素。Galloway等[29]通過(guò)對(duì)GD患者進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素增加和針對(duì)β1AR和M2R的自身抗體活化，會(huì)使患者心房顫動(dòng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。Li等[30]通過(guò)對(duì)合并有心房顫動(dòng)的雌性GD兔模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，β1AR和M2R的自身抗體增加與過(guò)量的甲狀腺激素同時(shí)存在時(shí)可以誘導(dǎo)心房顫動(dòng)的產(chǎn)生，而當(dāng)β1R、M2R的自身抗體及過(guò)量的甲狀腺激素單獨(dú)存在時(shí)則不會(huì)誘導(dǎo)心房顫動(dòng)的發(fā)生。目前認(rèn)為，β1R和M2R的自身抗體可以使心房心肌細(xì)胞有效不應(yīng)期縮短，而過(guò)量的甲狀腺素可能是通過(guò)使細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)Ca2+超載進(jìn)一步縮短有效不應(yīng)期來(lái)誘發(fā)心房顫動(dòng)，但具體機(jī)制尚不明確，仍有待進(jìn)一步深入研究?？梢?jiàn)，GD可能會(huì)通過(guò)影響心臟結(jié)構(gòu)變化及縮短有效不應(yīng)期誘發(fā)心房顫動(dòng)。

3.3 銀屑病與心房顫動(dòng) 銀屑病是一種常見(jiàn)的由慢性免疫介導(dǎo)的皮膚病，除了出現(xiàn)皮膚和關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)外，還與多種心血管疾病有關(guān)[31]。Rhee等[32]的一項(xiàng)對(duì)韓國(guó)人群的研究結(jié)果顯示，與輕癥銀屑病患者比較，重癥銀屑病患者的心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Tasal等[33]報(bào)道，全身性炎性細(xì)胞因子如TNF-α等介導(dǎo)的慢性炎癥可能是將銀屑病與心房顫動(dòng)易感性聯(lián)系在一起的最重要因素。Bulbul等[34]在一項(xiàng)臨床觀察研究中發(fā)現(xiàn)，中重度銀屑病患者的心外膜脂肪厚度增加。Packer[35]報(bào)道，心外膜脂肪組織炎癥可引起銀屑病患者發(fā)生包括心房顫動(dòng)等心血管疾病。銀屑病中的血小板衍生生長(zhǎng)因子AB(PDGF-AB)，可促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞的細(xì)胞增殖和膠原表達(dá)，是一種具有高度生物活性的結(jié)構(gòu)重塑因子，可通過(guò)刺激左心房成纖維細(xì)胞分泌膠原蛋白I和纖連蛋白的方式參與左心房纖維化，誘導(dǎo)心房顫動(dòng)的發(fā)生[36-37]。Musa等[38]通過(guò)培養(yǎng)持續(xù)性房顫綿羊的心房成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞24小時(shí)后發(fā)現(xiàn)，除導(dǎo)致纖維化外，心房成纖維細(xì)胞可通過(guò)直接的物理接觸和增加PDGF-AB的釋放來(lái)促進(jìn)心肌細(xì)胞的電重塑，因此認(rèn)為銀屑病可能是通過(guò)炎癥反應(yīng)等途徑或通過(guò)心房電重構(gòu)等機(jī)制誘發(fā)心房顫動(dòng)。

3.4 Ⅰ型糖尿病與心房顫動(dòng) Ⅰ型糖尿病(T1D)是由產(chǎn)生胰島素的胰島β細(xì)胞被選擇性破壞后導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏所引起的一種自身免疫介導(dǎo)慢性疾病[39]。T1D患者可并發(fā)冠心病、心衰、心律失常等心血管疾病，強(qiáng)化血糖控制不能降低T1D患者心血管疾病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[40]。Dahlqvist等[41]的一項(xiàng)關(guān)于T1D患者心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，與普通人群相比，T1D男性患者的心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)略有增加，而女性患者的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)則增高50%，因此認(rèn)為T(mén)1D是心房顫動(dòng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。erban等[42]報(bào)道，細(xì)胞因子如白介素-6、白介素-2、TNF-α和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等可促進(jìn)膠原蛋白沉積、心肌細(xì)胞凋亡和纖維化，誘導(dǎo)心房顫動(dòng)的發(fā)生，因此認(rèn)為炎癥可導(dǎo)致T1D患者發(fā)生心房顫動(dòng)。小電導(dǎo)Ca2+活化K+(SK)通道在心臟中有表達(dá)，其中SK1、SK2、SK3表示SK通道的3個(gè)已知子類(lèi)型[43]。Li等[44]報(bào)道，SK2基因敲除小鼠的心房心肌細(xì)胞動(dòng)作電位和早期去極化延長(zhǎng)，提示SK2基因活性下降能通過(guò)延長(zhǎng)心房心肌細(xì)胞動(dòng)作電位和早期去極化而導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生。Yi等[45]在T1D小鼠實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，心房細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的活性氧能使SK2和SK3的表達(dá)水平顯著下調(diào)，而SK2和SK3的表達(dá)下調(diào)會(huì)導(dǎo)致心房動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)而誘導(dǎo)心房顫動(dòng)的發(fā)生。由此可見(jiàn)，T1D可能會(huì)通過(guò)炎癥、氧化應(yīng)激及影響SK通道的表達(dá)等途徑來(lái)參與心房重構(gòu)，誘導(dǎo)心房顫動(dòng)發(fā)生。

4 結(jié) 語(yǔ)

自身免疫性疾病與心房顫動(dòng)密切相關(guān)，心房顫動(dòng)是自身免疫性疾病患者常見(jiàn)的一種心律失常。心房顫動(dòng)可以是自身免疫性疾病患者的首發(fā)表現(xiàn)，也可以是患者基本疾病得到控制時(shí)的表現(xiàn)，盡早發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)并予以治療對(duì)于改善自身免疫性疾病患者的整體預(yù)后至關(guān)重要。自身免疫性疾病致心房顫動(dòng)的具體發(fā)病機(jī)制目前尚未明了，仍需進(jìn)行深入的研究。