吳佳穎 羅文芳 孟凡凱

再生障礙性貧血(AA)是一種免疫介導(dǎo)的以外周血細(xì)胞減少和骨髓多部位增生低下為特征的疾病，分為重型AA(SAA)和非重型AA(NSAA)。相合同胞供體(MSD)造血干細(xì)胞移植(HSCT)是年齡≤35歲SAA患者的首選治療方案[1]，缺乏MSD的SAA患者則選用抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)和環(huán)孢素A(CsA)聯(lián)合的免疫抑制治療(IST)[2-3]。但約有1/3的患者在IST治療后6個(gè)月仍表現(xiàn)出持續(xù)性外周血細(xì)胞減少，稱之為難治性AA(rAA)[4]。rAA患者生活質(zhì)量低、死亡率高，需進(jìn)一步行挽救治療，目前挽救治療的方式多種多樣、效果不一，本文對(duì)rAA的挽救治療研究進(jìn)展綜述如下。

一、HSCT

替代供體HSCT作為rAA的挽救治療方式之一，近年來(lái)隨著移植技術(shù)和支持治療手段的不斷進(jìn)步已經(jīng)取得矚目的臨床療效。

1.相合無(wú)關(guān)供體移植(MUDT)：對(duì)于缺乏MSD的年輕rAA患者，MUDT是標(biāo)準(zhǔn)的挽救治療方式。日本一項(xiàng)多中心研究表明，采用MUDT治療rAA患兒的獲益優(yōu)于二次ATG，雖然兩組患者5年總生存(OS)率相似，但后者5年無(wú)失敗生存(FFS)率明顯高于前者(83.9%比9.5%，P<0.05)[5],提示至少在兒童rAA中MUDT可獲得較二次ATG更好的FFS率，應(yīng)優(yōu)先選擇。

2.單倍體相合供體(HID)HSCT：HID是指人類白細(xì)胞抗原(HLA)配型至少為單倍型相合的直系親屬供體，故每例患者都至少存在1位HID，以方便獲取。一項(xiàng)前瞻性、多中心的研究納入101例接受HID HSCT治療的rAA患者，中位年齡為19歲，結(jié)果顯示中性粒細(xì)胞、血小板的28天累積植入率分別為96.0%和94.1%，3年OS率和FFS率分別為89.0%和86.8%，Ⅱ～Ⅳ級(jí)急性移植物抗宿主病(aGvHD)100天累積發(fā)生率(CI)為33.7%，慢性移植物抗宿主病(cGvHD)的3年CI為29.6%，提示HID HSCT治療rAA可取得滿意的療效，但移植物抗宿主病(GvHD)仍是臨床面臨的重要問(wèn)題[6]。近年來(lái)移植后環(huán)磷酰胺(PTCy)被證實(shí)對(duì)惡性血液病的GvHD預(yù)防有效[7]。DeZern等[8]研究報(bào)道的中位年齡為30歲的16例rAA患者中有13例采用HID HSCT聯(lián)合PTCy方案,植入率為100%，aGvHD和cGvHD的發(fā)生率均為12.5%,截止隨訪時(shí)所有患者均存活且脫離輸血。隨著GvHD預(yù)防措施的不斷進(jìn)步，HID HSCT對(duì)于迫切需要治療或挽救治療的年輕rAA患者的優(yōu)勢(shì)愈發(fā)明顯。

3.臍帶血移植(UCBT)：臍帶血含有豐富造血干細(xì)胞(HSCs)，可作為移植時(shí)HSCs的重要來(lái)源。Peffault等[9]采用UCBT治療26例中位年齡為16歲的rAA患者，結(jié)果顯示存活患者均植入成功，1年OS率為88.5%，Ⅱ～Ⅳ級(jí)aGvHD的100天CI為45.8%，cGvHD的1年CI為36.0%，提示UCBT治療兒童、青少年rAA可獲得相對(duì)滿意的OS率。有報(bào)道顯示，采用UCBT治療年齡>40歲的rAA患者移植成功率僅為50%，2年OS率僅為20%[10]。故UCBT可作為兒童和青少年rAA患者挽救治療方式之一。

二、間充質(zhì)干細(xì)胞移植(MSCT)

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BM-MSCs)是骨髓造血微環(huán)境的重要組成成分，能夠分化產(chǎn)生多種骨髓基質(zhì)細(xì)胞，并且分泌多種細(xì)胞因子維持骨髓造血微環(huán)境穩(wěn)定,同時(shí)還具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用[11]。Pang等[12]研究報(bào)道的74例rAA患者每周均接受MSCs1～2×106個(gè)/kg輸注，連續(xù)4周,1年的血液學(xué)反應(yīng)率為28.4%,其中完全緩解者占6.8%，且MSCs來(lái)源與反應(yīng)率無(wú)明顯相關(guān)性。采用MSCT治療rAA可獲得一定的血液學(xué)反應(yīng)率，但相對(duì)較低，故在臨床中常作為其他挽救治療方式特別是替代供體HSCT的輔助措施。

三、HSCs與MSCs聯(lián)合移植

植入失敗和GvHD是移植后常面臨的問(wèn)題，因MSCs具有強(qiáng)大的造血支持和免疫調(diào)節(jié)作用，故有學(xué)者采用HSCs與MSCs聯(lián)合移植來(lái)克服上述障礙。一項(xiàng)采用HID HSCT聯(lián)合供體來(lái)源BM-MSCs移植治療兒童rAA的多中心研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植前6小時(shí)和移植后14天分別輸注BM-MSCs,中位隨訪22個(gè)月，OS率為85.71%，Ⅱ～Ⅳ級(jí)aGvHD和cGvHD發(fā)生率分別為25.71%和22.86%,CMV和EBV的感染率分為31.43%和48.57%[13]。HSCs聯(lián)合供體來(lái)源MSCs移植在GvHD的預(yù)防上存在一定的優(yōu)勢(shì)，但移植后的病毒感染仍需重點(diǎn)預(yù)防。

四、促血小板生成素(TPO)受體激動(dòng)劑

TPO是一種主要由肝臟產(chǎn)生的造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子，其受體c-Mpl主要表達(dá)在各階段巨核細(xì)胞和成熟血小板細(xì)胞膜表面，TPO與巨核細(xì)胞表面的受體結(jié)合后可引起下游多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活，從而引起巨核細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)血小板生成,c-Mpl也表達(dá)于HSCs和造血祖細(xì)胞(HPCs)細(xì)胞膜表面,TPO與HSCs/HPCs表面的受體結(jié)合，引起其增殖分化，故對(duì)粒、紅兩系也有促進(jìn)作用[14]。目前臨床使用較多的TPO受體激動(dòng)劑主要包括艾曲波帕和羅米司亭。

1.艾曲波帕：其能夠克服細(xì)胞因子如γ-干擾素對(duì)c-Mpl信號(hào)通路的阻斷，在不與TPO競(jìng)爭(zhēng)的情況下，通過(guò)與c-Mpl跨膜域和近跨膜域的相互作用激活c-Mpl受體，引起下游通路變化[15-16]。一項(xiàng)由Olnes等[17]發(fā)起的艾曲波帕單藥治療rAA的研究共納入25例rAA患者，給予起始劑量為50mg的艾曲波帕單藥口服治療，12周時(shí)有11例(44%)患者獲得血液學(xué)反應(yīng)，其中7例在12周后繼續(xù)口服艾曲波帕，部分患者血液學(xué)反應(yīng)甚至可擴(kuò)展到粒系和(或)紅系，提示艾曲波帕不僅能夠作為rAA的挽救治療，且適當(dāng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間還能提高血液學(xué)反應(yīng)率。近年來(lái)艾曲波帕在rAA治療上取得令人矚目的效果，總體血液學(xué)反應(yīng)率可達(dá)40%～50%[18]。但既往報(bào)道僅限于艾曲波帕單獨(dú)給藥，艾曲波帕聯(lián)合CsA亦或是聯(lián)合二次ATG治療能否進(jìn)一步提高血液學(xué)反應(yīng)率還有待研究。

2.羅米司亭：Tomiyama等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)全國(guó)多中心的Ⅱ期臨床研究，將35例成人rAA患者隨機(jī)分為4組，連續(xù)8周每周每組分別給予羅米司亭1 μg/kg、3 μg/kg、6 μg/kg及10 μg/kg皮下注射，8周時(shí)的血小板反應(yīng)率分別為0%、0%、33.3%及70.0%。觀察期內(nèi)所有患者均未出現(xiàn)克隆轉(zhuǎn)化，表明羅米司亭對(duì)成人rAA患者安全、有效且療效呈劑量依耐性。而另一項(xiàng)納入14例成人rAA患者的研究每周給于中位劑量為9.4 μg/kg羅米司亭治療，中位隨訪3個(gè)月僅1例患者獲得血液學(xué)反應(yīng)，療效欠佳[20]，因此還需進(jìn)一步研究探討以明確羅米司亭對(duì)rAA患者的治療作用。

TPO受體激動(dòng)劑能夠和HSCs/HPCs表面的c-Mpl結(jié)合，影響細(xì)胞的增殖和自我更新,是否會(huì)加快AA向MDS/AML轉(zhuǎn)化需重點(diǎn)關(guān)注，雖然目前尚缺乏相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，但無(wú)法測(cè)及的微小克隆和隨訪時(shí)間過(guò)短可能導(dǎo)致無(wú)法對(duì)克隆轉(zhuǎn)化進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，故在使用TPO受體激動(dòng)劑時(shí)需積極監(jiān)測(cè)[17,19-21]。

五、二次ATG

rAA也可行二次ATG治療，部分患者可獲得血液學(xué)反應(yīng)。推薦采用與首次ATG種屬來(lái)源不同的劑型以降低過(guò)敏反應(yīng)和血清病的發(fā)生率[2]。既往研究采用兔源ATG挽救治療首次馬源ATG無(wú)效的rAA患者，約30%獲得血液學(xué)反應(yīng)[22]。目前無(wú)法獲得馬源ATG的國(guó)家一般采用兔源ATG進(jìn)行首療程的治療，首次兔源ATG治療難治或復(fù)發(fā)性AA后，再次給予兔源ATG治療，可分別獲得30%和60%的血液學(xué)反應(yīng)率[23]。以上結(jié)果均提示二次ATG的血液學(xué)反應(yīng)率較首次明顯降低,且造血功能恢復(fù)緩慢，故在選擇時(shí)需要謹(jǐn)慎。

六、其他藥物

1.雄激素：雄激素有免疫調(diào)節(jié)作用，并能通過(guò)和HSCs表面受體結(jié)合，增強(qiáng)端粒酶活性，延長(zhǎng)端粒長(zhǎng)度[24]。有研究表明單用雄激素治療rAA和復(fù)發(fā)性AA約有30%患者可獲得血液學(xué)反應(yīng)，在女性群體中甚至達(dá)到75%，且不良反應(yīng)較小，相對(duì)安全[25]。目前多用于NSAA的治療或SAA治療時(shí)IST方案的補(bǔ)充。

2.阿侖單抗：阿侖單抗是一種抗CD52蛋白單克隆抗體。Scheinberg等[22]采用阿侖單抗或兔源ATG+CsA治療rAA，結(jié)果顯示分別有37%和33%的患者獲得血液學(xué)反應(yīng)(P=0.78)，3年OS率分別為83%和60%(P=0.16)。二者治療效果相似，提示阿侖單抗可作為rAA的挽救治療方式，但目前尚缺乏更多數(shù)據(jù)來(lái)肯定該藥物的療效。

3.西羅莫司：西羅莫司作為一種免疫抑制劑，能夠選擇性地阻斷細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄激活。有文獻(xiàn)報(bào)道給予西羅莫司聯(lián)合CsA治療2例復(fù)發(fā)性AA患者，結(jié)果2例患者均脫離輸血[26]，提示西羅莫司聯(lián)合CsA對(duì)IST復(fù)發(fā)、難治性AA患者的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值值得進(jìn)一步探索。

4.環(huán)磷酰胺：大劑量環(huán)磷酰胺雖然也能在rAA患者中發(fā)揮一定作用，但因其不良反應(yīng)較多，現(xiàn)已較少使用。

綜上所述，首次IST無(wú)效的rAA及時(shí)進(jìn)行挽救治療是改善患者預(yù)后、降低死亡率的重要措施，挽救治療方式多種多樣，效果不一，如何選擇最佳的挽救治療方式是臨床面臨的重要問(wèn)題，目前尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。建議從患者年齡、身體狀況、個(gè)人意愿、供體獲取各個(gè)方面綜合評(píng)估，年輕、符合移植條件且具有合適供體的rAA可采用替代供體移植，MUDT優(yōu)于HID HSCT和UCBT，若缺乏MUD，可采用HID HSCT或UCBT，必要時(shí)聯(lián)合MSCT。對(duì)于高齡、全身狀況差、缺乏供體的rAA，可采用艾曲波帕、二次ATG或二者聯(lián)合治療。艾曲波帕的總體血液學(xué)反應(yīng)率優(yōu)于二次ATG，且能在門(mén)診進(jìn)行，可優(yōu)先選擇。總體來(lái)說(shuō)，rAA的挽救治療已經(jīng)取得了令人鼓舞的效果。