陳少敏 馮新恒

心臟瓣膜病是母體和胎兒不良結(jié)局的重要原因之一[1]。妊娠和分娩帶來的血流動力學(xué)變化可能使心臟瓣膜病患者心臟失代償，迅速出現(xiàn)臨床癥狀惡化。同時妊娠使心臟瓣膜病的治療更加復(fù)雜[2-3]。本文對妊娠合并心臟瓣膜病的心血管風(fēng)險評估和治療進(jìn)行綜述。

一、妊娠合并心臟瓣膜病的流行病學(xué)

2017全球疾病負(fù)擔(dān)研究對1990～2017年195個國家和地區(qū)進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)心臟瓣膜病帶來的公共健康問題變得更加顯著，雖然風(fēng)濕性心臟瓣膜病發(fā)病率減少了8.67%，但非風(fēng)濕性心臟瓣膜病的發(fā)病率增加了45.10%[4]。妊娠和心臟疾病歐洲注冊研究(ROPAC)納入了53個國家5 738例妊娠女性，發(fā)現(xiàn)心臟瓣膜病占妊娠合并心臟病的26%，僅次于先天性心臟病(57%)[5]。中國西南地區(qū)2010～2019年的數(shù)據(jù)顯示，45 067例初次妊娠的女性中，66例(0.1%)合并心臟瓣膜病，占妊娠合并心臟病的13%[6]。二尖瓣反流、二尖瓣狹窄是妊娠期女性最多見的瓣膜病變，其次為主動脈瓣反流、主動脈瓣狹窄，另外還有肺動脈瓣狹窄、三尖瓣反流等。二尖瓣狹窄是引起妊娠女性死亡最常見的原因之一。ROPAC研究結(jié)果顯示，1 321例妊娠女性中有13例死亡，其中4例為二尖瓣狹窄所致[7]。在心臟瓣膜病的病因方面，西方國家以先天性心臟病最常見，包括二葉式主動脈瓣狹窄和肺動脈瓣狹窄，而在發(fā)展中國家，風(fēng)濕性心臟病仍然更為常見[2]。

二、妊娠和分娩的血流動力學(xué)變化

正常妊娠和分娩可以帶來明顯的血流動力學(xué)變化。妊娠期間血容量增加40%，妊娠晚期心率增加15%～20%，使心排血量增加40%～50%。由于內(nèi)源性擴(kuò)血管物質(zhì)分泌增加，低阻力胎盤循環(huán)的成熟，全身血管阻力降低30%～50%，因此出現(xiàn)平均動脈壓的降低[2]。妊娠女性的體位會影響心排血量，妊娠晚期平臥位時子宮壓迫下腔靜脈，使血液回流減少，導(dǎo)致心排血量下降；分娩時血流動力學(xué)的改變更加顯著，分娩過程中，疼痛導(dǎo)致心率加快，子宮的收縮導(dǎo)致每搏輸出量增加；分娩后，下腔靜脈壓迫得到解除，回心血量增加。這些改變使心排血量在分娩早期增加15%～25%，分娩活躍期增加50%，分娩后增加高達(dá)80%。分娩后數(shù)小時心排血量開始下降，產(chǎn)后2周血流動力學(xué)恢復(fù)，產(chǎn)后6個月心血管系統(tǒng)才恢復(fù)到妊娠前的狀態(tài)[2]。

三、妊娠合并心臟瓣膜病的心血管風(fēng)險評估

不同的瓣膜病類型和嚴(yán)重程度帶來的血流動力學(xué)變化不同，對妊娠的影響也不相同。妊娠期女性對瓣膜狹窄的耐受性差。妊娠期每搏輸出量和心率的增加導(dǎo)致二尖瓣狹窄患者二尖瓣跨瓣壓差增加，使左房壓和肺動脈壓升高，從而出現(xiàn)心力衰竭?；加袊?yán)重主動脈瓣狹窄的妊娠女性，由于左心室增厚、舒張功能下降，無法耐受妊娠期血容量的增加，容易發(fā)生心力衰竭[2]。一項(xiàng)Meta分析納入11項(xiàng)研究的646例妊娠合并中度、重度二尖瓣狹窄和主動脈瓣狹窄患者，結(jié)果顯示這些母體和胎兒不良結(jié)局的風(fēng)險非常高，尤其是二尖瓣重度狹窄患者，死亡率高達(dá)3%，肺水腫和心律失常的發(fā)生率分別為37%和16%，死產(chǎn)、新生兒死亡、早產(chǎn)的發(fā)生率分別為4%、2%和18%；主動脈瓣重度狹窄患者風(fēng)險也很高，死亡、肺水腫、心律失常的發(fā)生率分別為2%、9%和4%，死產(chǎn)、新生兒死亡、早產(chǎn)的發(fā)生率分別為2%、3%和14%；二尖瓣中度狹窄的患者同樣有較高的風(fēng)險，死亡、肺水腫、心律失常的發(fā)生率分別為1%、18%和5%，死產(chǎn)和早產(chǎn)的發(fā)生率分別為2%和10%[1]。

妊娠期女性對瓣膜反流的耐受相對較好，這是由于妊娠導(dǎo)致外周血管阻力降低(后負(fù)荷降低)抵消了血容量增加(前負(fù)荷增加)的影響，且使反流量減少，即使在嚴(yán)重瓣膜反流的情況下，也可能順利度過妊娠期[2]。

人工心臟瓣膜置換術(shù)后患者妊娠期間母親和胎兒不良結(jié)局的風(fēng)險顯著增加。ROPAC注冊研究發(fā)現(xiàn)，人工機(jī)械瓣膜置換術(shù)后和人工生物瓣膜置換術(shù)后的妊娠女性病死率接近，分別為1.4%和1.5%，顯著高于未接受過人工瓣膜置換的妊娠女性(0.2%)；由于人工機(jī)械瓣膜置換還帶來瓣膜血栓風(fēng)險，其發(fā)生率為4.7%，同時抗凝治療導(dǎo)致出血風(fēng)險增加，因此，妊娠期間其心臟事件風(fēng)險遠(yuǎn)高于人工生物瓣膜置換術(shù)后的妊娠女性[8]。

2016年中國妊娠合并心臟病的診治專家共識[9]、2018年歐洲心臟學(xué)會(ESC)妊娠期心血管疾病管理指南[10]均推薦使用改良的世界衛(wèi)生組織(mWHO)評估系統(tǒng)進(jìn)行心血管危險分級。妊娠的心血管風(fēng)險從低到高分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅱ～Ⅲ級、Ⅲ級和Ⅳ級。輕度的肺動脈狹窄為Ⅰ級，妊娠女性死亡率未增加，母親和胎兒并發(fā)癥未增加或輕度增加；輕度二尖瓣狹窄、中度主動脈瓣狹窄等心臟瓣膜病為Ⅱ～Ⅲ級，妊娠女性死亡率中度增加，母親和胎兒并發(fā)癥中-重度增加；中度二尖瓣狹窄、無癥狀的重度主動脈瓣狹窄和人工機(jī)械瓣膜置換術(shù)后為Ⅲ級，妊娠女性死亡率明顯增加，母親和胎兒并發(fā)癥重度；重度二尖瓣狹窄和有癥狀的重度主動脈瓣狹窄為Ⅳ級，妊娠女性死亡率、母體和胎兒嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險極高[10]。

四、妊娠合并心臟瓣膜病的治療

患有心臟瓣膜病的女性在計(jì)劃妊娠前應(yīng)接受充分的妊娠心血管風(fēng)險評估。對于嚴(yán)重的心臟瓣膜病，需要在妊娠前進(jìn)行干預(yù)。合并心臟瓣膜病的妊娠女性在妊娠期間需要密切觀察心力衰竭癥狀和體征，如呼吸困難的癥狀、肺部啰音、頸靜脈充盈、下肢水腫等，并根據(jù)病情給予利尿劑等治療。對于心血管風(fēng)險高的患者，要制定合適的分娩計(jì)劃，并在分娩過程中密切監(jiān)護(hù)。產(chǎn)后回心血量增加，心力衰竭發(fā)生的風(fēng)險高，可能需要應(yīng)用利尿劑減輕患者心臟前負(fù)荷。整個過程中，需要產(chǎn)科、心內(nèi)科、心外科、麻醉科醫(yī)護(hù)人員的團(tuán)隊(duì)協(xié)作，制定診療方案[10]。

1.二尖瓣狹窄：二尖瓣狹窄的病因多數(shù)為風(fēng)濕性心臟病，少數(shù)為先天性。部分患者無明顯癥狀，直到妊娠后出現(xiàn)癥狀才被發(fā)現(xiàn)。輕度二尖瓣狹窄患者一般可耐受妊娠。二尖瓣口面積≤1.5 cm2為顯著二尖瓣狹窄，其中1.0～1.5 cm2為中度狹窄，<1.0 cm2為重度狹窄[11]。中重度二尖瓣狹窄均具有非常高的妊娠風(fēng)險[9-10]。

如果患者出現(xiàn)心力衰竭的癥狀，或有顯著的肺動脈高壓(超聲心動圖估測肺動脈收縮壓≥50 mmHg)，則需要限制體力活動，并應(yīng)用選擇性β1受體阻滯劑(美托洛爾或比索洛爾)[10]。β受體阻滯劑可以減慢心率，延長舒張充盈時間，降低二尖瓣的跨瓣壓差。由于妊娠期患者心率逐漸增加，因此，在妊娠期間要不斷滴定β1受體阻滯劑的劑量。利尿劑可以降低左房壓，控制心力衰竭的癥狀，但要注意避免胎盤低灌注[10]。

心房顫動是二尖瓣狹窄的常見并發(fā)癥，由于心率增快和舒張充盈時間縮短易引起心力衰竭。因此，使用β受體阻滯劑控制心率和(或)心臟復(fù)律對這些患者至關(guān)重要。由于妊娠期患者處于高凝狀態(tài)，房顫將導(dǎo)致其血栓栓塞風(fēng)險進(jìn)一步增加。因此，如果有房顫，就需要抗凝治療[10]。

中重度二尖瓣狹窄患者應(yīng)避免妊娠。即使無癥狀，也應(yīng)在計(jì)劃妊娠前對二尖瓣狹窄進(jìn)行干預(yù)。若二尖瓣反流為中度以下，瓣葉形態(tài)適合經(jīng)皮球囊二尖瓣成形術(shù)(PBMV)，則行PBMV[10]。在妊娠期，若經(jīng)過藥物治療后紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級仍為Ⅲ級或Ⅳ級，肺動脈收縮壓≥50 mmHg，應(yīng)該考慮PBMV，一般在妊娠20周后進(jìn)行。PBMV可使二尖瓣狹窄妊娠女性的二尖瓣口面積增加，臨床癥狀顯著改善，且安全性較高[12]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，二尖瓣狹窄的妊娠女性在妊娠期PBMV的成功率為94.3%，二尖瓣反流是其最常見的心臟并發(fā)癥，發(fā)生率為12.7%[13]。若藥物治療無效，且不適合PBMV或PBMV失敗，妊娠女性有危及生命的癥狀，則應(yīng)考慮行二尖瓣外科手術(shù)[10]。但而外科手術(shù)具有非常高的母親和胎兒風(fēng)險[2]。

在分娩方式的選擇方面，對于輕度二尖瓣狹窄或顯著的二尖瓣狹窄NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅱ級，且沒有肺動脈高壓的患者，應(yīng)該首選陰道分娩。如果NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級或有肺動脈高壓的患者，應(yīng)該考慮剖宮產(chǎn)[10]。

2.主動脈瓣狹窄：二葉式主動脈瓣是妊娠期主動脈瓣狹窄的常見病因，其次為風(fēng)濕性心臟病。主動脈瓣輕度、中度狹窄患者一般可以耐受妊娠。重度主動脈狹窄的定義為主動脈瓣口面積<1.0 cm2，主動脈瓣上峰值血流速度>4 m/s，平均跨瓣壓差>40 mmHg[11]。基線的超聲心動圖評估很重要，因?yàn)槿焉锖笥捎谛呐叛康脑黾?，跨瓣壓差逐漸增加，而瓣口面積保持不變。有癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者要避免妊娠。如果主動脈瓣狹窄雖然沒有癥狀，但存在左心室功能障礙，也要避免妊娠。在計(jì)劃妊娠前應(yīng)行外科手術(shù)治療。對于無癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者，應(yīng)該在妊娠前進(jìn)行運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)，以評估運(yùn)動耐量、運(yùn)動誘發(fā)的血壓下降，這些均為不良預(yù)后的高危因素。如果無癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者已經(jīng)妊娠，應(yīng)密切隨訪[10]。

妊娠期間如有心力衰竭表現(xiàn)，應(yīng)限制活動，并行藥物治療。利尿劑可用于有充血性心力衰竭表現(xiàn)的患者，但要注意避免過度利尿[10]。若癥狀持續(xù)，應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生行經(jīng)皮主動脈瓣成形術(shù)。如果不能行經(jīng)皮主動脈瓣成形術(shù)，且有危及生命的癥狀，應(yīng)該考慮在剖宮產(chǎn)后行外科瓣膜置換術(shù)[14]。隨著經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)(TAVR)的發(fā)展，已有越來越多關(guān)于妊娠患者接受TAVR的報(bào)道，具有非常廣闊的應(yīng)用前景[15-16]。

二葉式主動脈瓣容易合并主動脈病變(主動脈縮窄、主動脈瘤和夾層風(fēng)險等)。因此，評估升、降主動脈非常重要。如果妊娠前升主動脈內(nèi)徑>50 mm，應(yīng)考慮手術(shù)治療[10]。

有癥狀的主動脈瓣狹窄患者應(yīng)考慮剖宮產(chǎn)。無癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者可以根據(jù)具體情況決定分娩方式。非重度主動脈瓣狹窄患者采取陰道分娩[10]。

3.二尖瓣和主動脈瓣反流：二尖瓣和主動脈瓣反流的原因包括風(fēng)濕性、先天性和退行性心臟瓣膜病。無癥狀的重度二尖瓣反流/主動脈瓣反流且左心室功能正常的患者通常能夠耐受妊娠。然而，有癥狀的重度瓣膜反流或合并左心室功能障礙的患者妊娠期間心力衰竭的風(fēng)險較高，應(yīng)在妊娠前進(jìn)行瓣膜修復(fù)或置換。另外，急性瓣膜反流的耐受能力較差[2]。

對于妊娠合并瓣膜反流患者，有容量負(fù)荷過重表現(xiàn)時，需要應(yīng)用利尿劑治療。對于急性重度瓣膜反流的患者，如果藥物治療無效，需要妊娠期間行外科手術(shù)治療。如果胎兒已經(jīng)發(fā)育成熟，可以在分娩之后行外科手術(shù)[10]。分娩方式一般選擇陰道分娩，并給予硬膜外麻醉，縮短第二產(chǎn)程[10]。

4.右心瓣膜病變：肺動脈瓣狹窄多為先天性。輕度、中度肺動脈瓣狹窄多數(shù)可耐受妊娠。嚴(yán)重肺動脈瓣狹窄可導(dǎo)致右心衰竭、心律失常等。有關(guān)妊娠期肺動脈瓣狹窄治療的資料較少。若重度肺動脈瓣狹窄藥物治療無效，可行經(jīng)皮肺動脈瓣球囊擴(kuò)張術(shù)[10]。

三尖瓣反流的原因以繼發(fā)性更多見，即三尖瓣環(huán)擴(kuò)大所致，原發(fā)性病因包括感染性心內(nèi)膜炎、Ebstein畸形等。如果沒有嚴(yán)重的右心室或左心室功能障礙，單純的三尖瓣反流很少在妊娠期引起癥狀。妊娠女性的心血管風(fēng)險通常由左心瓣膜疾病或肺動脈高壓所致，然而，有嚴(yán)重癥狀的三尖瓣反流或右心室功能障礙也可導(dǎo)致妊娠女性的心血管風(fēng)險增加。即使是伴有心力衰竭的嚴(yán)重三尖瓣反流也可以保守治療。妊娠期間，左心瓣膜病變需行外科手術(shù)時，如果存在嚴(yán)重三尖瓣反流或中度三尖瓣反流伴瓣環(huán)擴(kuò)大(≥40 mm)，可以同時行三尖瓣修復(fù)術(shù)。有嚴(yán)重癥狀的三尖瓣反流應(yīng)在妊娠前行三尖瓣修復(fù)術(shù)[10]。

三尖瓣狹窄多見于風(fēng)濕性心臟病和先天性心臟病，通常不會單獨(dú)存在。與二尖瓣狹窄類似，妊娠期間血容量增加和心率加快會導(dǎo)致三尖瓣狹窄癥狀的出現(xiàn)。妊娠期間三尖瓣狹窄治療的資料較少。有研究報(bào)道，藥物治療無效的患者可以在妊娠期間行三尖瓣球囊擴(kuò)張成形術(shù)[10]。

5.人工瓣膜置換術(shù)后：對于未來計(jì)劃妊娠的女性，在瓣膜置換時選擇生物瓣膜還是機(jī)械瓣膜是一個挑戰(zhàn)。人工機(jī)械瓣膜具有良好的耐用性，但由于需要終身抗凝治療使母親和胎兒風(fēng)險增加，妊娠期間心臟事件的風(fēng)險遠(yuǎn)高于人工生物瓣膜。人工生物瓣膜血栓栓塞風(fēng)險較低，無需長期抗凝治療，但可能發(fā)生瓣膜退行性變，使妊娠期間瓣膜功能障礙的發(fā)生增加，且最終需要再次置換瓣膜。在歐洲瓣膜指南中，有妊娠愿望的女性是人工生物瓣膜的Ⅱa類指征，但選擇何種瓣膜應(yīng)由妊娠心臟團(tuán)隊(duì)決定，同時也要結(jié)合患者意愿[10]。

華法林是預(yù)防人工機(jī)械瓣膜置換后最有效的抗凝方案，在整個妊娠期，發(fā)生瓣膜血栓的風(fēng)險相對較低(0～4%)[17]。然而，華法林可以穿過胎盤屏障，具有致畸作用，尤其是在妊娠早期，發(fā)生率為0.6%～10.0%[10]。但在一些研究中，每日總劑量<5 mg時胎兒的風(fēng)險較低[18]。2018年ESC妊娠期間心血管疾病管理指南建議，如果治療劑量<5 mg/d，則在妊娠的前3個月繼續(xù)服用華法林，也可以更換為低分子肝素或普通肝素。在妊娠中期和晚期，華法林為治療首選。妊娠36周時，將華法林更換為低分子肝素或普通肝素，在計(jì)劃分娩前36 h更換為普通肝素，并在計(jì)劃分娩前4～6 h停用。如果華法林的劑量>5 mg/d，則建議在妊娠早期更換為低分子肝素或普通肝素。在妊娠中期和晚期，應(yīng)更換為華法林[10]。

低分子肝素不能穿過胎盤，在妊娠期使用較安全。但人工機(jī)械瓣膜使用低分子肝素時發(fā)生瓣膜血栓的風(fēng)險較高(9%～33%)[19]，多為劑量不足、缺乏監(jiān)測所致。妊娠期間腎臟清除率增加，對低分子肝素需求的劑量也相應(yīng)增加。因此，在使用期間建議監(jiān)測抗Ⅹa因子水平，目標(biāo)為給藥后4～6 h水平為1.0～1.2 IU/ml(二尖瓣和三尖瓣的人工機(jī)械瓣膜)或0.8～1.2 IU/ml(主動脈瓣的人工機(jī)械瓣膜)，給藥前水平≥0.6 IU/ml[10]。

五、總結(jié)

患有心臟瓣膜病的女性在計(jì)劃妊娠前應(yīng)該接受充分的妊娠心血管風(fēng)險評估，對于嚴(yán)重心臟瓣膜病患者，需要在妊娠前進(jìn)行干預(yù)。妊娠和分娩期間血流動力學(xué)變化特點(diǎn)導(dǎo)致妊娠期間對瓣膜狹窄的耐受性差，而對瓣膜反流的耐受性相對較好。對于妊娠合并心臟瓣膜病患者，要根據(jù)瓣膜病變類型和嚴(yán)重程度，制定個體化治療方案。在診治過程中，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作。