王吳婉 方理剛

妊娠合并心臟疾病是目前妊娠女性發(fā)生非產(chǎn)科因素死亡的首要原因[1-2]，而心肌病是導(dǎo)致這一結(jié)果的重要因素[3]。妊娠期間母體心輸出量可增加30%～50%，在這種慢性容量超負(fù)荷狀態(tài)下，心搏量和心率的增加對于有潛在心臟疾病的妊娠女性無疑是一種挑戰(zhàn)[4]。左心室射血分?jǐn)?shù)降低的患者由于沒有足夠的儲備來增加心輸出量，通常在妊娠過程中伴隨心功能的逐步惡化。此外，妊娠期間血流動力學(xué)、激素和自主神經(jīng)的改變可能會導(dǎo)致心律失常，而妊娠期間血液高凝狀態(tài)還會增加血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。由于相對罕見，妊娠期相關(guān)心肌病通常未得到很好的描述，然而在過去的十年中，已有不少關(guān)于妊娠相關(guān)心肌病的病例報(bào)道、對照研究等。本文旨在對妊娠期不同類型的心肌病及妊娠相關(guān)心力衰竭(簡稱心衰)的診治進(jìn)行綜述。

一、妊娠相關(guān)心肌病的流行病學(xué)

妊娠相關(guān)心肌病包括遺傳性和獲得性，前者如肥厚型心肌病(HCM)、限制型心肌病(RCM)、擴(kuò)張型心肌病(DCM)，后者如圍產(chǎn)期心肌病(PPCM)，均可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。PPCM是妊娠期間最常見的心肌病，以左心室收縮功能減低為特征。相比之下，HCM以左心室肥厚和壓力超負(fù)荷為特征，但不一定伴左心室功能不全[5]。妊娠期心肌病的確切發(fā)病率尚不清楚。既往一項(xiàng)大型研究結(jié)果顯示，妊娠相關(guān)心肌病的發(fā)病率為50/100 000，其中圍產(chǎn)期心肌病占50%[6]。在歐洲妊娠心臟病登記研究(ROPAC)中，所有妊娠心臟病患者中心肌病占7%(其中DCM 32%，PPCM 25%，HCM 27%)[7]，且心肌病患者的死亡率(2.4%)、心律失常和心衰的發(fā)生率最高。另一項(xiàng)中國西南地區(qū)的調(diào)查研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心肌病約占所有妊娠心臟病群體的17%[8]。多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示妊娠相關(guān)心肌病和心衰發(fā)生率在不斷升高，與妊娠不良結(jié)局的增加密切相關(guān)。

二、DCM與PPCM

1.DCM

DCM以心室擴(kuò)大伴心室收縮功能減退為特征，既有與家族遺傳相關(guān)，也有與毒素暴露、感染、炎癥等相關(guān)。若未發(fā)現(xiàn)已知病因，則DCM考慮為特發(fā)性?；颊呖赡茉谌焉锴耙鸦糄CM，或可能在妊娠期間新發(fā)，兩者在妊娠過程中均可發(fā)生心衰和血流動力學(xué)改變。心衰的許多癥狀與妊娠相關(guān)癥狀、體征(勞力性呼吸困難、乏力、下肢水腫)相似，因此心肌病的診斷容易被忽略[9]，生物標(biāo)記物如腦鈉肽(BNP)/氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平的升高及超聲心動圖結(jié)果可以輔助診斷，由于釓對比劑能夠穿過胎盤，妊娠期間應(yīng)避免行核磁共振釓延遲成像。

心衰和心律失常是DCM妊娠女性常見不良結(jié)局[10]，會導(dǎo)致左心室功能顯著惡化，患有DCM的妊娠女性心室功能可能會發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的惡化，更易出現(xiàn)產(chǎn)科并發(fā)癥并接受剖宮產(chǎn)，低體重兒和早產(chǎn)等胎兒并發(fā)癥也很常見[10]，甚至?xí)?dǎo)致妊娠女性死亡或死胎。

2.PPCM

PPCM被定義為妊娠最后1個月、分娩期間或產(chǎn)后前6個月發(fā)生的心衰，可在數(shù)小時內(nèi)迅速出現(xiàn)或在幾周或幾個月后緩慢進(jìn)展[11]。值得注意的是，PPCM也可能發(fā)生在流產(chǎn)后。根據(jù)2019年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)給出的最新定義，PPCM是發(fā)生在妊娠末期或分娩后數(shù)月的一種表現(xiàn)為心衰的特發(fā)性心肌病，其特點(diǎn)是左心室收縮功能減低，左心室射血分?jǐn)?shù)<45%，左心室多擴(kuò)大，也可不擴(kuò)大，同時排除了導(dǎo)致心衰的其他原因[12]。這意味著PPCM是一種排除性診斷。PPCM和DCM雖是不同疾病，但患者可能具有相同的遺傳易感性，在妊娠過程中可能不易區(qū)分[13]。已知PPCM的易感因素包括多胎、非洲種族、營養(yǎng)不良、高齡產(chǎn)婦、先兆子癇和糖尿病、吸煙等心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素。

3.DCM與PPCM的管理

對于DCM應(yīng)針對病因進(jìn)行特異性治療，由于DCM或PPCM的癥狀可以輕微也可能危及生命，可在分娩前或分娩后進(jìn)展，因此必須首先評估患者的一般情況，并進(jìn)行超聲心動圖、血清BNP、胎兒超聲等輔助檢查，聯(lián)合心內(nèi)科與產(chǎn)科共同管理。

(1)急性心衰的處理

對于急性或圍產(chǎn)期的心衰，應(yīng)首先判斷是否需終止妊娠。若繼續(xù)妊娠，治療的藥物應(yīng)根據(jù)是否影響胎兒而進(jìn)行調(diào)整或選擇[14]。若行急診剖宮產(chǎn)，應(yīng)考慮是否立即提供機(jī)械循環(huán)支持。有呼吸窘迫、心源性休克癥狀的患者應(yīng)轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，初始治療包括容量管理、提高氧飽和度(SpO2)、使用正性肌力藥物和(或)血管升壓藥物、終止妊娠及使用溴隱亭輔助治療。

容量管理包括補(bǔ)液及使用利尿劑。如果無明顯容量超負(fù)荷跡象，建議每15～30 min內(nèi)補(bǔ)液250～500 ml，尤其是對于因圍產(chǎn)期失血或過度利尿治療而繼發(fā)前負(fù)荷降低的患者。在出現(xiàn)充血征象時，應(yīng)使用靜脈利尿劑。對于收縮壓>110 mmHg的患者，應(yīng)開始使用靜脈血管擴(kuò)張劑(如硝酸鹽)。同時，應(yīng)給予吸氧治療提高SpO2(目標(biāo)外周SpO2>95%)。在出現(xiàn)精神狀態(tài)改變或持續(xù)性低氧血癥的情況下，應(yīng)考慮機(jī)械輔助通氣。出現(xiàn)心源性休克時應(yīng)迅速穩(wěn)定血流動力學(xué)以避免不可逆轉(zhuǎn)的器官損害。PPCM患者對β腎上腺素能受體激動劑的不良反應(yīng)較為敏感，應(yīng)盡可能避免使用。與多巴酚丁胺和腎上腺素相比，左西孟旦不會增加心肌耗氧量，被認(rèn)為是重癥PPCM患者首選的正性肌力藥物[15]，以0.1 μg·kg-1·h-1持續(xù)輸注24 h而無需給予初始負(fù)荷劑量。盡管接受藥物治療，但仍有持續(xù)性血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者，此時應(yīng)考慮機(jī)械循環(huán)支持。

有急性心衰癥狀和體征的患者應(yīng)根據(jù)急性心衰指南進(jìn)行評估[16]，鑒別診斷包括正常妊娠、肺水腫(先兆子癇/子癇)、肺栓塞、肺炎和心肌梗死。患者的管理目標(biāo)與非妊娠期急性心衰相似，建議在按照ESC關(guān)于妊娠期心血管疾病管理的指南推薦下聯(lián)合心內(nèi)科和產(chǎn)科進(jìn)行管理[17]。注意應(yīng)避免使用胎兒毒性藥物(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、阿替洛爾)。心衰合并肺淤血可在必要時使用袢利尿劑和噻嗪類藥物，在病情穩(wěn)定和左心室射血分?jǐn)?shù)改善的情況下應(yīng)逐漸減量，在沒有肺淤血的情況下應(yīng)避免使用利尿劑，因其可導(dǎo)致胎盤血流量減少[18]。肼苯噠嗪和硝酸酯類藥物在妊娠期間似乎是安全的，可在合并高血壓、嚴(yán)重左心室功能不全和(或)失代償性心衰的情況下使用。盡管有增加胎兒生長受限的風(fēng)險(xiǎn)，對于所有病情穩(wěn)定的患者建議啟用β受體阻滯劑，其中琥珀酸美托洛爾是首選藥物，注意謹(jǐn)慎使用并逐漸提高到患者最大耐受量[19]。高靜息心率是PPCM不良結(jié)局的預(yù)測指標(biāo)，若患者已終止妊娠或未哺乳，可考慮使用伊伐布雷定[20]。既往有研究觀察到在逐漸減藥的過程中PPCM可復(fù)發(fā)，因此在左心室功能完全恢復(fù)后還應(yīng)繼續(xù)治療至少6個月[21]。

分娩后出現(xiàn)心衰的患者可根據(jù)心衰的指南進(jìn)行治療[22]。分娩后最常見的并發(fā)癥是肺水腫和心律失常。產(chǎn)后妊娠子宮下腔靜脈壓迫解除會增加靜脈回流，進(jìn)而增加液體超負(fù)荷和肺水腫的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)密切關(guān)注液體平衡，必要時使用利尿劑治療。分娩后可以使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，但在母乳喂養(yǎng)期間應(yīng)首選卡托普利或依那普利。既往研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)婦心血管事件發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)在產(chǎn)后至少持續(xù)數(shù)周，因此對于患有心肌病的妊娠女性需要在出院后盡早進(jìn)行規(guī)律隨訪[23]。應(yīng)根據(jù)指南推薦及患者哺乳狀況等重新調(diào)整藥物治療方案。對于心功能差的患者應(yīng)采取避孕措施，但需注意避孕藥物有導(dǎo)致血栓形成、液體潴留和高血壓的潛在風(fēng)險(xiǎn)。通常禁忌聯(lián)合使用激素避孕藥物，而單用黃體酮和宮內(nèi)節(jié)育器通常被認(rèn)為是安全的。

(2)溴隱亭

溴隱亭是一種催乳素阻斷劑。一項(xiàng)小規(guī)模的隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，溴隱亭可加速左心室射血分?jǐn)?shù)的恢復(fù)[24]。在無其他合并癥患者中，可以考慮使用溴隱亭(2.5 mg，每天1次)至少1周，而對于左心室射血分?jǐn)?shù)<25%和(或)心源性休克的患者可延長治療時間(2.5 mg每天2次使用2周，然后2.5 mg每天1次使用6周)。由于在使用溴隱亭的過程中已有血栓栓塞事件的報(bào)道，溴隱亭應(yīng)至少與預(yù)防劑量的普通肝素或低分子肝素聯(lián)合使用[25]。

(3)抗凝

對于DCM和PPCM患者，由于其體內(nèi)呈高凝狀態(tài)，應(yīng)予以適當(dāng)?shù)目鼓委熃档脱ㄋㄈL(fēng)險(xiǎn)，尤其對于左心室射血分?jǐn)?shù)降低的PPCM推薦預(yù)防性抗凝治療[26]。維生素K拮抗劑在妊娠早期可影響胎兒發(fā)育，妊娠中晚期可導(dǎo)致胎盤早剝或嚴(yán)重顱內(nèi)出血，因此不宜使用華法林抗凝。低分子肝素和普通肝素不會透過胎盤屏障，對胎兒無影響。

(4)器械治療、機(jī)械輔助裝置和心臟移植

由于心衰藥物治療可顯著改善左心功能，植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)的早期使用對于新診斷的PPCM或DCM患者并不適用。可穿戴式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(WCD)可以在診斷后的最初3～6個月內(nèi)預(yù)防心臟性猝死，特別是對于左心室射血分?jǐn)?shù)<35%的患者，為嚴(yán)重左心室功能不全的恢復(fù)提供保護(hù)[15]。盡管藥物治療效果較好，但對于首診后6～12個月內(nèi)的嚴(yán)重左心室功能不全患者仍建議給予ICD和心臟再同步治療(左束支傳導(dǎo)阻滯且QRS間期>130 ms)[27]。約60%患者妊娠期間或妊娠后不久發(fā)生的心源性休克由PPCM引起[28]，可能需要機(jī)械輔助裝置治療。主動脈內(nèi)球囊反搏、經(jīng)皮左心室輔助裝置治療和體外膜肺氧合已成功應(yīng)用于PPCM中，尤其對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者應(yīng)盡早使用[29]。對于無法行機(jī)械循環(huán)支持或在6～12個月治療后仍未恢復(fù)的患者可考慮心臟移植，一般PPCM患者心臟移植后死亡率較高[30]。

(5)分娩與哺乳

嚴(yán)重心衰且血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者應(yīng)考慮緊急分娩[15]，為防止壓力或容量的驟變，硬膜外麻醉下剖宮產(chǎn)可能是其首選方法[15]。穩(wěn)定的充血性心衰妊娠患者陰道分娩首選腰麻/硬膜外鎮(zhèn)痛。對于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰，心功能差的患者[如紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能Ⅲ/Ⅳ級]不推薦母乳喂養(yǎng)。停止母乳喂養(yǎng)可減少高代謝需求，為早期心衰治療提供適宜條件[24]。

三、肥厚型心肌病

超聲心動圖可診斷HCM，心肌肥厚部位通常在左心室流出道，可導(dǎo)致流出道梗阻。妊娠期間血容量的增加可能會降低左心室流出道壓差，但在流出道梗阻患者中心律失常和低血容量均可能會導(dǎo)致左室流出道壓差增加。一般來說，HCM患者對妊娠的耐受性較好，盡管高達(dá)48%的患者會出現(xiàn)呼吸困難、心衰、心律失常、心絞痛、頭暈和暈厥等癥狀，特別是在妊娠前有癥狀的患者[31-32]。HCM患者如出現(xiàn)癥狀、有心律失常病史、明顯的左室流出道梗阻、舒張功能障礙[33]、CARPREG或ZAHARA評分(預(yù)測心臟并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的先天性心臟病評分系統(tǒng))≥1分或妊娠前用藥史，則妊娠及產(chǎn)后心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，近期的ROPAC注冊研究發(fā)現(xiàn)有無左室流出道梗阻患者的臨床結(jié)局比較差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31-32]，但妊娠前的心衰癥狀及體征與主要臨床事件有關(guān)[31]。近期一項(xiàng)Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HCM產(chǎn)婦的死亡率為0.5%，有29%的患者出現(xiàn)并發(fā)癥或癥狀惡化。自然流產(chǎn)(15%)、治療性流產(chǎn)(5%)或死產(chǎn)(2%)導(dǎo)致的胎兒死亡率與一般人群相當(dāng)，但早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加(26%)[34-35]。

1.HCM患者的管理

HCM患者在妊娠前應(yīng)對危險(xiǎn)因素進(jìn)行評估和產(chǎn)前咨詢。在妊娠期，對于中到高危風(fēng)險(xiǎn)的患者，若風(fēng)險(xiǎn)評分為WHOⅡ級則應(yīng)每3個月隨訪一次，若風(fēng)險(xiǎn)評分為WHOⅢ級則應(yīng)每個月或每兩個月隨訪1次。隨訪過程中應(yīng)關(guān)注患者的癥狀、體征變化，隨訪超聲心動圖檢查，尤其是左室流出道壓差及監(jiān)測心律。若患者已使用β受體阻滯劑治療則應(yīng)繼續(xù)使用，對于既往未使用過β受體阻滯劑的患者若出現(xiàn)更多癥狀，則應(yīng)盡早開始使用β受體阻滯劑來控制心室率、抑制室性心律失常[17]。若β-受體阻滯劑不能耐受，可以使用維拉帕米替代[17]。若患者發(fā)生陣發(fā)性或持續(xù)性房顫則建議行抗凝治療，對于耐受性差的持續(xù)性房顫患者可選擇電復(fù)律。如發(fā)生惡性心律失?？梢钥紤]植入ICD[17]。

2.分娩

低風(fēng)險(xiǎn)患者可能有陰道分娩機(jī)會，但對于嚴(yán)重左室流出道梗阻、早產(chǎn)同時服用抗凝藥物或重度心衰的患者應(yīng)考慮剖宮產(chǎn)[36]。椎管內(nèi)麻醉需謹(jǐn)慎應(yīng)用，尤其是對于嚴(yán)重左室流出道梗阻的患者，因?yàn)榭赡芤鸬脱獕?。在分娩過程中，對心律失常高?；颊邞?yīng)嚴(yán)格監(jiān)測心率和節(jié)律，催產(chǎn)素應(yīng)緩慢輸注使用[36-37]。

四、其他類型的心肌病

1.左室致密化不全

左室致密化不全多被認(rèn)為是一種遺傳性疾病，其特征是左心室內(nèi)異常粗大的肌小梁和交錯的深隱窩形成，增加血栓栓塞事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。在25%的正常妊娠患者中，左室肌小梁可出現(xiàn)一過性增加從而使妊娠期左室致密化不全的診斷變得更加困難[38]。妊娠合并左室致密化不全通常會并發(fā)心衰和心律失常，但目前暫無死亡病例報(bào)道[39]。對于左室致密化不全目前尚無特異性治療方法，對于有血栓栓塞史、心房顫動、心臟內(nèi)血栓或左室功能受損的患者推薦抗凝治療。

2.RCM

RCM分為遺傳性RCM或獲得性RCM。RCM主要引起心肌僵硬度增加和松弛性減低，從而導(dǎo)致心室充盈減少。妊娠期間血漿容量的增加可能導(dǎo)致容量超負(fù)荷和左/右心衰。超聲心動圖檢查可發(fā)現(xiàn)心室限制性充盈受限。妊娠期間的RCM較為罕見，可給予利尿劑等對癥處理[40]。

3.致心律失常性右心室心肌病

致心律失常性右心室心肌病是一種遺傳性心肌病，其特征為右心室心肌被進(jìn)行性纖維脂肪組織所替代，臨床常表現(xiàn)為右心衰和心律失常。少數(shù)情況下左心室也可受累。最近的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，100例患有致心律失常性右心室心肌病的妊娠女性中無妊娠相關(guān)死亡[32]。患者可出現(xiàn)頭暈、呼吸困難、心悸、心衰、室性心動過速和暈厥。部分患者在妊娠前都接受了ICD治療。除β受體阻滯劑外，最常見的抗心律失常藥物是氟卡胺。經(jīng)抗心律失常藥物治療后無癥狀患者的預(yù)后較好，且可安全耐受陰道分娩或剖宮產(chǎn)。同其他遺傳性疾病，患者在妊娠前需進(jìn)行產(chǎn)前咨詢，有癥狀的患者不推薦妊娠[5]。

綜上所述，妊娠相關(guān)心肌病可顯著增加妊娠女性發(fā)生心衰和心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，是產(chǎn)婦死亡的主要原因之一，嚴(yán)重時可對胎兒產(chǎn)生不良影響。對于既往存在心功能差、嚴(yán)重左心室收縮功能不全和左室流出道梗阻的患者，由于妊娠期間出現(xiàn)心臟并發(fā)癥機(jī)會顯著增加，應(yīng)該避免妊娠。一旦妊娠，需要產(chǎn)科、心內(nèi)科、兒科等多學(xué)科聯(lián)合管理及嚴(yán)密監(jiān)測，以保證妊娠女性與胎兒的安全。為減少妊娠相關(guān)心肌病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)及病死率，妊娠前咨詢評估、妊娠期積極治療及產(chǎn)后隨訪等進(jìn)行全方面管理至關(guān)重要。妊娠相關(guān)心肌病患者總體治療目標(biāo)是緩解癥狀和提高遠(yuǎn)期生存率。對于心源性休克應(yīng)積極采取搶救措施，必要時采用機(jī)械輔助裝置，以降低死亡率。對于血流動力學(xué)相對穩(wěn)定的患者需考慮藥物對胎兒生長發(fā)育的影響。