劉會(huì) 李婉影 黃文先 姜道滋

患者，女，65歲，因“發(fā)熱伴皮膚黃染4天”于2019年2月19日入院。患者入院前4天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)>39 ℃，伴口周皰疹及雙側(cè)頰部、頸部疼痛，于社區(qū)醫(yī)院行胸部X線檢查結(jié)果提示左肺感染，超聲檢查結(jié)果提示雙側(cè)腮腺內(nèi)實(shí)性結(jié)節(jié)，腮腺炎病毒陽(yáng)性，頸部及耳前淋巴結(jié)腫大，予抗感染治療后發(fā)熱無(wú)好轉(zhuǎn)，疼痛加重，且逐漸出現(xiàn)皮膚黃染，至我院就診，查血常規(guī)示：RBC計(jì)數(shù)1.45×1012/L(3.80～5.10×1012/L，括號(hào)內(nèi)為正常值參考范圍，以下相同)、Hb 50 g/L(115～150 g/L)、WBC計(jì)數(shù)3.77×109/L(3.50～9.50×109/L)、PLT計(jì)數(shù)249×109/L(125～350×109/L)，以“重度貧血”收入血液內(nèi)科。體格檢查：T 39.6 ℃，R 25次/分，P 110次/分，Bp 124/68 mmHg，口周皰疹，以雙側(cè)嘴角多見；咽充血，扁桃體Ⅰ度腫大，雙側(cè)可觸及腫大腮腺，伴觸痛；頸部淋巴結(jié)腫大，質(zhì)如觸鼻，無(wú)觸痛，其他淺表淋巴結(jié)未觸及，肝脾肋下未觸及。實(shí)驗(yàn)室檢查：總膽紅素(TBil)57.7 μmol/L(0～23.0 μmol/L)，直接膽紅素(DBil)16.0 μmol/L(0～8.0 μmol/L)，球蛋白(Glb)42.8 g/L(20.0～40.0 g/L),乳酸脫氫酶(LDH)742 U/L(109～245 U/L)；尿膽原正常；降鈣素原：0.58 ng/ml(0～0.10 ng/ml)；乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒結(jié)果均為陰性。Coomb’試驗(yàn)(+)，Ham試驗(yàn)及Sucrose試驗(yàn)均為陰性；結(jié)合珠蛋白0.02 g/L(0.30～2.00 g/L),游離血紅蛋白120 mg/L(0～100 mg/L)?？购丝贵w(ANA)、抗可提取核抗原抗體(ENA)正常；葉酸及維生素B12檢查結(jié)果正常。腹部超聲檢查結(jié)果：脾臟稍大。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果：增生性貧血骨髓象，外周血見晚幼粒細(xì)胞。骨髓活檢結(jié)果：增生明顯-極度活躍，紅系增生明顯。入院診斷：1.自身免疫性溶血性貧血(AIHA)，重度貧血；2.肺部感染；3.急性腮腺炎；4.口周皰疹病毒感染；5.頸部淋巴結(jié)腫大待查。予患者人血丙種球蛋白、輸洗滌紅細(xì)胞(輸血時(shí)使用5 mg地塞米松抗過(guò)敏)、抗感染等治療后，高熱緩解，但持續(xù)低熱，黃疸好轉(zhuǎn)，腮腺及頸部淋巴結(jié)縮小，復(fù)查血常規(guī)示Hb維持在65～78 g/L。于2019年3月2日行胸部CT檢查示：雙側(cè)鎖骨上區(qū)、腋下及縱隔淋巴結(jié)增大，患者拒絕淋巴結(jié)活檢，3月11日復(fù)查Hb 80 g/L后出院。2019年3月15日患者因“發(fā)熱2天”再次來(lái)院，頸部淋巴結(jié)較前增大。2019年4月19日淋巴結(jié)活檢結(jié)果：外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特指(PTCL-NOS)。免疫組化：CD3(+),CD20(-),EBER(-),CD56(-),CD30(-),GrB(+),CXCL13(-);PD-1(-),Mum(-),PAX-5(-),BCL-6(-),Ki67(+，LI約40%),CD10(-),CD21(-),CD4(+),CD8(+),BCL-2(+),TP53突變型,TIA(+)。PET/CT檢查示：雙側(cè)頸部、胸大肌胸小肌深面、腋窩區(qū)、腹膜后區(qū)、髂血管周圍及雙側(cè)腹股溝區(qū)、縱隔及肺門區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，考慮淋巴瘤浸潤(rùn)。診斷：PTCL-NOS(Ⅲ期B組)合并AIHA。行CHOPE-21方案(環(huán)磷酰胺+吡柔比星+長(zhǎng)春地辛+地塞米松+依托泊苷)1個(gè)療程后淺表淋巴結(jié)明顯縮小，網(wǎng)織紅細(xì)胞、膽紅素水平恢復(fù)至正常范圍，骨髓抑制恢復(fù)后Hb可升至正常范圍。繼續(xù)CHOPE-21方案共3個(gè)療程后復(fù)查CT示大部分淋巴結(jié)較前明顯縮小，腹腔、腹股溝淋巴結(jié)消失，但部分胸腔及頸部淋巴結(jié)增大或無(wú)明顯變化，換用GDP方案(吉西他濱+地塞米松+順鉑)2個(gè)療程，ESHAP方案(依托泊苷+甲潑尼龍+阿糖胞苷+順鉑)2個(gè)療程?；颊攥F(xiàn)定期化療及隨訪中，未再發(fā)溶血。

討 論

PTCL-NOS是一組目前尚不能進(jìn)一步分型且不能歸入任何一種已知特指類型的PTCL。PTCL-NOS可起源于淋巴結(jié)內(nèi)外，有明顯的異質(zhì)性及高度侵襲性，是PTCL中最常見的類型[1]。本例患者以發(fā)熱伴溶血起病，合并細(xì)菌及腮腺炎病毒感染，起病時(shí)雖有頸部淋巴結(jié)腫大，但治療過(guò)程中淋巴結(jié)縮小，因再發(fā)溶血及淋巴結(jié)腫大在AIHA起病28天后確診為PTCL-NOS，第一次住院期間淋巴結(jié)縮小可能與輸血過(guò)程中使用地塞米松有關(guān)。陳萍等[2]曾報(bào)道1例61歲女性在AIHA后41天確診PTCL-NOS，采用CHOPE化療及潑尼松治療，生存時(shí)間僅2個(gè)月。本例患者目前確診PTCL-NOS合并AIHA 7月余，先后行CHOPE、GDP及ESHAP方案化療后，淋巴瘤負(fù)荷減小，溶血控制。因PTCL-NOS侵襲性高、進(jìn)展快、預(yù)后差，目前正在積極尋找其他化療方式。新藥西達(dá)本胺聯(lián)合化療[3]或可延長(zhǎng)本例患者生存時(shí)間。

以“淋巴瘤”和“溶血”為關(guān)鍵詞，搜索CBM、維普、知網(wǎng)及萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，提取淋巴瘤合并AIHA者共67例，包括NHL 63例和HL 4例。63例NHL患者中，32例為B細(xì)胞淋巴瘤(B-NHL，其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤15例，邊緣區(qū)淋巴瘤4例，套細(xì)胞淋巴瘤3例，伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥各1例，7例B-NHL未具體分型)，26例為T-NHL(血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤16例，間變性大細(xì)胞淋巴瘤4例，PTCL-NOS、結(jié)外EK/T細(xì)胞淋巴瘤、肝脾γδT細(xì)胞淋巴瘤、Sézary綜合征各1例，3例T-NHL未具體分型)，5例NHL未具體分型。

AIHA是由不明原因淋巴細(xì)胞功能紊亂產(chǎn)生抗紅細(xì)胞抗體，致紅細(xì)胞過(guò)早、過(guò)多破壞，超過(guò)骨髓代償能力引起的貧血[4]。淋巴瘤并發(fā)AIHA的病理生理機(jī)制尚不十分明確，免疫紊亂包括體液免疫紊亂和細(xì)胞免疫紊亂，在淋巴瘤和AIHA的發(fā)生中可能起重要作用。AIHA在慢性淋巴細(xì)胞性白血病中高發(fā)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CD5陽(yáng)性的克隆性B細(xì)胞異常增殖與AIHA的發(fā)生有關(guān)[5]。目前對(duì)T-NHL合并AIHA的機(jī)制研究多為個(gè)案報(bào)道，T細(xì)胞免疫功能紊亂在AIHA發(fā)病中的具體機(jī)制尚未明確。

就起病先后順序而言，大部分病例首發(fā)AIHA，短期內(nèi)確診淋巴瘤，少部分在淋巴瘤復(fù)發(fā)時(shí)合并AIHA，亦有AIHA起病數(shù)年后確診淋巴瘤者。間隔時(shí)間最長(zhǎng)者為Yoshimura等[6]報(bào)道的1例AIHA伴純紅細(xì)胞再生障礙性貧血患者，在20年后確診為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。淋巴瘤尤其侵襲性淋巴瘤合并AIHA臨床表現(xiàn)大多符合急危重癥，多以重度甚至極重度貧血起病，且難治性AIHA多見，經(jīng)糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白甚至二線免疫抑制劑治療均不能控制者亦不在少數(shù)[2]。使用糖皮質(zhì)激素治療AIHA可使患者淋巴結(jié)縮小，對(duì)淋巴瘤的診斷造成一定干擾。因此，對(duì)于難治性AIHA，尤其在合并其他淋巴瘤征象如淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、短期內(nèi)體重下降等，需盡快排查淋巴瘤。

AIHA嚴(yán)重程度多與淋巴瘤病情相一致，溶血隨腫瘤負(fù)荷增加而加重，淋巴瘤病情緩解亦可減輕。淋巴瘤伴AIHA者對(duì)化療的耐受性較差，加大了淋巴瘤的治療難度。目前AIHA合并淋巴瘤的治療尚無(wú)推薦方案，多以治療淋巴瘤為主。利妥昔單抗可快速消除體內(nèi)B淋巴細(xì)胞，用于AIHA的二線治療。對(duì)于B-NHL，利妥昔單抗能同時(shí)起到抗腫瘤作用。利妥昔單抗聯(lián)合化療可能提高淋巴瘤合并AIHA患者的生存率，降低復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存時(shí)間。黃軼群等[7]于2016年報(bào)道了1例以極重度溶血性貧血起病的CD5+彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中年女性，經(jīng)利妥昔單抗(R)+CHOPE化療4個(gè)療程，疾病進(jìn)展至Ⅳ期，改為R-ESHAP方案化療續(xù)貫自體干細(xì)胞移植，半年后隨訪仍處于完全緩解狀態(tài)。譚栩等[8]報(bào)道1例難治性AIHA患者在9年余后確診套細(xì)胞淋巴瘤，經(jīng)利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松治療后溶血控制，脾臟縮小。T-NHL合并AIHA病例并不少見，患者在化療基礎(chǔ)上可聯(lián)合應(yīng)用西達(dá)本胺、環(huán)孢素及霉酚酸酯等T細(xì)胞調(diào)節(jié)劑治療。

綜上，淋巴瘤并發(fā)AIHA可見于各亞型淋巴瘤，其發(fā)病率低，在T-NHL及B-NHL中無(wú)明顯差異。淋巴瘤合并AIHA病因及機(jī)制尚未明確，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性較大，患者總體預(yù)后較差，治療方法尚無(wú)統(tǒng)一定論，需進(jìn)一步論證。