張煒煜，矯冬梅，辛 宇，楊 波，胡 悅

（長春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，長春 130117）

近年來，制藥行業(yè)對專業(yè)人才的培養(yǎng)提出了越來越高的要求，迫切需要既具有基本的理論知識，又具有研發(fā)技能、懂得現(xiàn)代制藥理念的復(fù)合型人才，以便更好地滿足企業(yè)發(fā)展的需要。習(xí)近平總書記多次調(diào)研考察高校，并召開各種有關(guān)教育的會議和報告，說明國家高度重視教育問題[1]。因此，我們積極響應(yīng)國家號召并迎合專業(yè)發(fā)展需要，對藥物制劑特色專業(yè)設(shè)計性試驗教學(xué)方法進行改革。

《藥劑學(xué)》實驗中涉及的各種劑型制劑的原理、設(shè)計、研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量保證等，既是一個具體產(chǎn)品的各個階段，也是一項系統(tǒng)工程。我們在2007年增設(shè)了設(shè)計性試驗，指定了阿司匹林、甲硝唑、維生素E三種原料藥，指導(dǎo)學(xué)生自行設(shè)計合理新劑型，但實施13年來發(fā)現(xiàn)，由于實驗方案是學(xué)生通過查閱資料獲得的，學(xué)時數(shù)為8學(xué)時，缺少做預(yù)實驗的時間，盡管我們要求學(xué)生以PPT的形式匯報實驗設(shè)計，并經(jīng)師生反復(fù)論證，但仍然會出現(xiàn)實驗結(jié)果不盡人意，沒有達到預(yù)期的教學(xué)效果。因此，我們嘗試在《藥劑學(xué)》的實驗教學(xué)設(shè)計性試驗中融合質(zhì)量源于設(shè)計（Quality by Design，QbD）理念，通過對藥物制劑的試驗設(shè)計和操作，提高學(xué)生的專業(yè)實踐技能和解決實際問題的能力，對畢業(yè)后勝任藥學(xué)領(lǐng)域的工作要求具有實際意義[2-3]。

設(shè)計性試驗是藥劑學(xué)實驗的最后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是培養(yǎng)學(xué)生設(shè)計能力和創(chuàng)新能力的重要手段[4-5]。實驗教學(xué)內(nèi)容的不斷更新，不僅使學(xué)生學(xué)習(xí)了實驗的操作技能，更加深藥劑學(xué)課程中的理論學(xué)習(xí)，而且能培養(yǎng)良好的科研素質(zhì)，順應(yīng)藥學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，滿足制藥企業(yè)的需求[6]。

1 QbD理念的實施及教學(xué)實驗設(shè)計

1.1 QbD理念的實施

本次以鹽酸小檗堿作為模型藥物，將其制備成固體分散體，以擬定目標產(chǎn)品質(zhì)量性為標準，繪制魚骨分析圖詳細分析影響包合物關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attribute，CQA）的有關(guān)因素，初步篩選關(guān)鍵工藝參數(shù)（critical process parameter，CPP），并使用響應(yīng)面優(yōu)化設(shè)計（Box-behnken design，BBD）優(yōu)化CPP，最終得出最佳制備工藝參數(shù)，期望制備質(zhì)量優(yōu)良的鹽酸小檗堿固體分散體[7]。

為驗證實驗方案在時間安排以及人員調(diào)動的規(guī)范合理化，課題組嚴格按照實驗計劃進行了預(yù)實驗。按照計劃時間查閱資料，模擬學(xué)生進行實驗設(shè)計、書寫實驗報告，在實驗過程中詳細記錄實驗名稱、時間、地點、實驗步驟、現(xiàn)象、數(shù)據(jù)等必要事項，課題組成員組內(nèi)進行數(shù)據(jù)運算，組間將結(jié)果合并、分析、討論，力求減少預(yù)實驗與正式實驗的誤差。在正式實驗進行時，教研室和實驗室負責人需對整個實驗予以跟進，記錄不完善的問題，并接受學(xué)生的意見反饋，根據(jù)實驗過程中出現(xiàn)的問題對改革計劃進行跟進。

隨著計算機的普及，計算機技術(shù)在科研領(lǐng)域的作用越來越大。學(xué)習(xí)使用各種計算機科研軟件也就成為了當代大學(xué)生的必備技能。Box-Behnken法所采用的Design-Expert軟件是一種數(shù)理統(tǒng)計軟件，可以在三個因素中選擇出最優(yōu)條件。在本實驗中，通過Design-Expert軟件設(shè)計實驗，評價體外累積溶出度為評價指標與3個關(guān)鍵工藝參數(shù)之間的交互關(guān)系，確定理論最佳工藝參數(shù)，并進行驗證試驗。預(yù)實驗中擬定基礎(chǔ)處方和制法，以溶出度（Y1） 作為最終的響應(yīng)變量，利用Design-Expert 8.0.6軟件進行數(shù)據(jù)模型的擬合，對溶出度和三個自變量進行結(jié)果擬合并確定最佳工藝，根據(jù)試驗結(jié)果預(yù)測最優(yōu)值。通過預(yù)實驗結(jié)果，確定設(shè)計性試驗學(xué)時安排。見表1。

表1 實驗步計劃驟完成時間

1.2 實驗分組和評價體系的建立

本次實驗所用材料為鹽酸小檗堿原料藥、聚乙二醇6 000和去離子水，原輔料均安全無毒，適合在開展教學(xué)改革中應(yīng)用。運用計算機軟件對實驗結(jié)果進行數(shù)據(jù)處理，增強學(xué)生數(shù)理統(tǒng)計能力在藥劑學(xué)的應(yīng)用。根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果學(xué)時數(shù)定為8學(xué)時，為了讓學(xué)生能較為完整地體會這個藥物制劑設(shè)計流程，選擇紫外分光光度法測定鹽酸小檗堿固體分散體片的溶出度。一是可以節(jié)省時間，保證學(xué)生能夠在學(xué)時內(nèi)完成預(yù)定的學(xué)時任務(wù)。二是紫外分光光度法在之前的理論與實驗教學(xué)中學(xué)生已明白理論，熟悉操作步驟，不會出現(xiàn)因準備不充分而導(dǎo)致實驗停滯的情況，能更好地完成實驗教學(xué)任務(wù)。

將2017級藥物制劑專業(yè)分為改革組和傳統(tǒng)組，每個大組的學(xué)生分為6個小組，分別完成實驗部分，以加快實驗進度，并培養(yǎng)團隊合作能力，之后對學(xué)生的整體表現(xiàn)進行綜合評分，使用SPSS軟件對綜合評分結(jié)果進行分析，以評估改革的效果。為達到教學(xué)目標，將實驗教學(xué)環(huán)節(jié)分為課前準備、課堂實驗和課后總結(jié)三個階段，以培養(yǎng)學(xué)生綜合運用知識的能力、激發(fā)其學(xué)術(shù)研究與團體協(xié)作精神。1）在課前準備中，要求每組學(xué)生查閱相關(guān)文獻，了解所用儀器設(shè)備及所用藥品的有關(guān)性質(zhì)從而能夠初步設(shè)計實驗方案，后與教師討論交流對實驗方案進行完善；2）在實驗過程中，學(xué)生根據(jù)最終成型的實驗方案，按照分組分別BBD實驗以獲得最終實驗數(shù)據(jù)；3）課后，各組學(xué)生對實驗數(shù)據(jù)進行匯總分析、撰寫實驗報告、對實驗過程中產(chǎn)生的現(xiàn)象及結(jié)果進行分析討論。教師可在這三個階段設(shè)置多個考核環(huán)節(jié)對學(xué)生的學(xué)習(xí)狀況進行綜合性評價。見圖1。

圖1 藥劑學(xué)實驗課全周期評價體系圖

本次實驗是基于QbD理念制備鹽酸小檗堿固體分散體片，并確定其最佳制備工藝。在實驗中，涉及到運用紫外分光光度法測定鹽酸小檗堿片的體外溶出度，單因素實驗和響應(yīng)面實驗。使學(xué)生在已有的理論實踐基礎(chǔ)上學(xué)習(xí)到QbD理念下藥物制劑的設(shè)計思路，并在實際操作中發(fā)現(xiàn)理論知識中沒有明白的問題，并加以解決。提高學(xué)生的理論知識水平和動手實踐能力，培養(yǎng)其良好的科研素質(zhì)和創(chuàng)新能力。

2 教學(xué)評估

課題組對學(xué)生在出勤、實驗設(shè)計、隨堂測試、互動、試驗總結(jié)等幾個方面的整體表現(xiàn)對實驗結(jié)果進行綜合評估，對比改革組與傳統(tǒng)組對學(xué)生的提升情況，從學(xué)生的數(shù)據(jù)分析與討論、實驗總結(jié)情況來了解學(xué)生對QbD的掌握情況。結(jié)果表明改革組與傳統(tǒng)組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2、表3。

表2 學(xué)生課堂綜合評分

表3 學(xué)生綜合平均得分比較（n= 21） 分

3 結(jié)語

本次實驗是基于QbD理念制備鹽酸小檗堿固體分散體片，并確定其最佳制備工藝。在實驗中，涉及到運用紫外分光光度法測定鹽酸小檗堿片的體外溶出度，單因素實驗和響應(yīng)面實驗。使學(xué)生在已有的理論實踐基礎(chǔ)上學(xué)習(xí)到QbD理念下藥物制劑的設(shè)計思路，并在實際操作中發(fā)現(xiàn)理論知識中沒有明白的問題，加以解決。提高學(xué)生的理論知識水平和動手實踐能力，培養(yǎng)其良好的科研素質(zhì)和創(chuàng)新能力。

在教學(xué)改革實施的過程中發(fā)現(xiàn)，在課時安排方面，實驗?zāi)軌虬凑疹A(yù)期試驗合理進行，且實驗層次豐富，分為資料的查閱、實驗的設(shè)計、實驗的操作、軟件的使用、結(jié)果的計算與分析，組間成員的討論。通過此次教學(xué)改革，學(xué)生對QbD理念有了深入的了解并初次嘗試了應(yīng)用，彌補了傳統(tǒng)教學(xué)的一些不足，使內(nèi)容更充實，形式上更新穎。本次實驗教學(xué)改革旨在鍛煉學(xué)生實踐操作能力，加強學(xué)生對理論知識的理解，培養(yǎng)同學(xué)間協(xié)作能力。將QbD理念完美的結(jié)合在教學(xué)中，也將成為綜合性實驗的一個閃光點，自主學(xué)習(xí)的方式使學(xué)生從被動地接受知識逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃拥厮伎迹o了學(xué)生獨自設(shè)計的空間，更能調(diào)動學(xué)生對實驗的積極性。不僅是對實驗課程的改革創(chuàng)新，更推進了學(xué)生學(xué)習(xí)觀點的轉(zhuǎn)變，更早的培養(yǎng)獨自思考設(shè)計能力，無論是對未來選擇繼續(xù)科研還是工作都打下了良好的基礎(chǔ)。