張 健,張 良,趙建華,姜復齡

(陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院脊柱外科,重慶 400042)

平滑肌肉瘤是一種起源于平滑肌細胞的惡性間質性腫瘤,占軟組織肉瘤的5%～10%,常見于皮膚和皮下組織,也可見于腹膜后間隙、消化道、腹腔臟器及骨骼等組織[1]。其中原發(fā)性骨平滑肌肉瘤(primary leiomyosarcoma of bone,PLB)較少見,主要發(fā)生于膝關節(jié)周圍,其發(fā)病率不足原發(fā)惡性骨腫瘤的0.7%[2]。而原發(fā)于脊柱的平滑肌肉瘤則更為罕見,臨床上原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤引起的癥狀及影像學表現(xiàn)通常是非特異性,需排除脊柱轉移瘤的可能性,因此其診斷十分困難,目前主要是通過病理組織染色分析組織結構及免疫組化檢測特異性蛋白明確診斷。手術切除病灶是目前治療原發(fā)性脊柱腫瘤的主要有效方法,由Tomita等[3]提出的椎體全切術已被廣泛認可,其優(yōu)點是可最大程度減少局部復發(fā),但常常由于病灶體積大、局部解剖結構復雜及侵犯周圍重要器官等因素,導致手術完整切除腫瘤的難度較大。本研究就原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤的臨床特點及相關診療方面的研究進展進行綜述,以期為該病的臨床鑒別診斷及擬定治療方案提供參考。

1 臨床特點

現(xiàn)有的PLB病例較少,其病因及發(fā)病機制尚不明確。有研究報道，染色體異常、通路異常激活在平滑肌肉瘤發(fā)病過程中起重要作用[4]。PLB的組織來源尚無定論,主流觀點認為：一是來自于骨滋養(yǎng)血管的中層平滑肌細胞；二是來自于骨髓間充質干細胞和具有平滑肌分化傾向的成纖維細胞[4-5]。PLB好發(fā)于20～80歲人群,平均發(fā)病年齡44.4歲,男女之間無明顯差別,好發(fā)部位主要集中于肢體長管狀骨干骺端和下肢膝關節(jié)周圍[6],其臨床表現(xiàn)取決于腫瘤位置、分級及是否發(fā)生轉移[7],首發(fā)癥狀多為疼痛,常常以病灶局部疼痛為主,如病灶侵犯、壓迫鄰近神經或脊髓則可引起相應支配區(qū)域運動及感覺障礙；其次為腫塊和病理性骨折[8],病程為數月至2年不等[9]。

原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤屬于PLB中較為罕見的一種類型,目前已報道的病例較少,現(xiàn)對已報道的18例及筆者經治的1例進行分析,其中男6例,女13例,男女發(fā)病比例約為1∶2,男、女發(fā)病平均年齡分別約為48歲、51歲；病灶位置：頸椎3例、胸椎12例、腰椎2例、骶骨2例,見表1。根據已有病例資料,大致總結原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤的特點如下：女性的發(fā)病率及發(fā)病年齡較男性偏高(與PLB發(fā)病人群不同)；病灶以胸椎常見；治療以單純手術切除為主,也可根據具體病變情況予以放療或病灶血管栓塞；在隨訪觀察中,女性患者生存期較男性更長,這可能與發(fā)病年齡、病灶位置、隨訪時間不同有關。

表1 原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤病例特征總結

2 疾病診斷

原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤與脊柱轉移瘤的臨床鑒別十分困難,原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤的影像學表現(xiàn)雖無明顯特異性,但在診斷及制定手術計劃過程中卻是不可缺少的,常需與骨肉瘤、骨巨細胞瘤、非骨化性纖維瘤等鑒別[8],而最終確診常是依靠病理學依據,尤其是病理組織免疫組化染色及電鏡超微檢查。

2.1 影像學診斷

在診斷原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤之前,排除椎體轉移性腫瘤或轉移性平滑肌肉瘤十分有必要,主要影像學檢查包括X射線、CT、MRI、PET-CT等。原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤的X射線片常無明顯異常,僅表現(xiàn)為病變椎體形態(tài)變化,如輕度壓縮或局部骨密度降低等,而典型PLB的X射線片可表現(xiàn)為孤立的滲透性溶骨性損害、邊界不清和不規(guī)則的皮質侵蝕、輕微骨硬化及骨膜反應。CT在評估病變部位腫瘤對骨皮質侵襲和對周圍軟組織累及的廣度方面有重要價值,這是普通X射線所不能達到的。PLB的CT主要表現(xiàn)為惡性腫瘤特征：病灶邊界不清,呈蟲蝕狀溶骨性骨質破壞,少數呈邊界較清晰的囊狀骨質破壞,常伴軟組織腫塊形成。因此,有研究將PLB的X射線及CT表現(xiàn)大致分為3種類型：溶骨型、囊腫型和混合型[9,26]。原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤的典型CT表現(xiàn)為椎體及附件骨質破壞,并可侵犯周圍組織,如椎管內組織、肋骨、胸膜等[27]。行增強CT掃描時,部分病變明顯強化,可反映腫瘤內部血供及其分布情況,有助于發(fā)現(xiàn)病變內有無鈣化[28]。而MRI能進一步明確病變侵犯軟組織的程度和范圍,原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤的MRI常表現(xiàn)為T1WI、T2WI信號不均勻降低或混雜信號,壓脂像呈稍高信號,增強后病灶輕度強化,這對于術前治療方案的選擇及病變切除范圍的判斷有重要作用。另外,在治療前需排除來自其他器官的轉移瘤或病灶遠處轉移的可能,這對于治療方案的選擇尤為重要；原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤最常見的轉移部位為肺,其次為肝、腎、腎上腺等部位,放射性全身核素顯像(如PET-CT)可發(fā)現(xiàn)有無其他原發(fā)病灶或遠處器官轉移[29]。

2.2 病理學診斷

在大體標本上,原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤外觀多呈灰白色或暗紅色,質地堅硬,部分腫瘤可有出血、壞死及囊性變,切面呈灰白色或暗紅色[30]。組織病理學檢查對于診斷PLB尤為重要,一般腫瘤組織外觀呈魚肉樣,常伴有局灶壞死和囊性改變,光鏡下腫瘤細胞胞體常呈梭形,簇狀排列,胞質豐富,嗜酸性,胞核常染色深,位于細胞中心,部分可見多核巨細胞、凝固性壞死和玻璃樣變[28,31]。若患者有良性平滑肌瘤病史,平滑肌瘤和平滑肌肉瘤的組織學鑒別對于準確診斷也很重要。PLB需與惡性纖維組織細胞瘤、纖維肉瘤、成纖維細胞性骨肉瘤等相鑒別,但傳統(tǒng)HE染色常不能分辨組織來源及未分化的肉瘤,因此免疫組化在診斷PLB中扮演著十分重要的角色。有報道指出PLB患者免疫組化檢查常呈波形蛋白、平滑肌肌動蛋白和肌特異性肌動蛋白強陽性[12,19,26],約50%的患者呈Desmin陽性,而keratins和S-100蛋白基本不表達[28,32],這些結果常常是鑒別診斷的關鍵依據。還有報道指出Desmin表達對于鑒別腫瘤細胞源于間充質干細胞,而非血管平滑肌細胞十分重要[16]；另有研究顯示,83.3%的患者出現(xiàn)h-鈣介質素陽性,部分細胞角蛋白CK陽性[32]。但是我們應該注意到這些標記物對于原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤都不是特異的。在可疑病例中,電鏡超微結構檢查不僅能從細胞結構上證實平滑肌的分化程度,同時還能鑒別診斷其與成肌纖維細胞肉瘤；此外，電鏡超微結構檢查還可觀察到細胞核、核周細胞質、肌動蛋白肌絲的走行及細胞外基質等特殊表現(xiàn)[27],典型的特征為細長的腫瘤細胞部分被膠原蛋白、胞飲小泡、致密凝集的細胞質絲分隔[24]。

2.3 其他檢查方法

原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤患者的實驗室檢查一般無特異性,部分患者會出現(xiàn)堿性磷酸酶增高,血沉增高或正常。此外,在患者條件允許的情況下,病變椎體穿刺活檢結合病理學檢查對于原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤的診斷及治療方案選擇有重要作用。若患者既往無相關腫瘤病史,影像學檢查也未發(fā)現(xiàn)轉移性平滑肌肉瘤或其他腫瘤的證據,結合病理HE染色、免疫組化染色及電鏡超微檢查結果,則可確診原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤[21]。

3 治療和預后

由于原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤為一種原發(fā)性惡性腫瘤,一旦確診,通常選擇廣泛外科切除進行治療,這一點得到了國內外學者的廣泛認可[21,27-28]。根據患者情況可選擇姑息性手術切除、解除神經和脊髓壓迫或椎體全切術完整切除病灶,從而起到切除腫瘤病灶、解除神經壓迫、緩解疼痛及重建脊柱穩(wěn)定性等作用,同時也可在手術前后聯(lián)合放療、化療或血管栓塞,以達到延長患者生存周期、改善患者生存質量、甚至治愈的目的[21]。國際上常依據原發(fā)性脊柱腫瘤分級(WBB分級)和Tomita分級對脊柱腫瘤進行外科手術分期,上述兩種分期系統(tǒng)可根據腫瘤在椎體內的位置和其他區(qū)域(間室內、間室外、跳躍性或多發(fā)性)的累及分析腫瘤情況,從而制定治療方案[33-34]。椎體全切術將病變椎體和椎板作為一個間室切除,包括主要病灶和周圍衛(wèi)星灶,適用于原發(fā)性惡性腫瘤(1、2期)、惡性腫瘤(3期)或預計術后生存期較長的孤立性轉移腫瘤患者,可最大限度降低局部復發(fā)率[23]。

已報道的9例予以手術切除或結合放療、血管栓塞治療的原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤患者術后生存期均在6個月及以上,而只接受放療的1例患者預后效果并不理想。可能單一放療僅適用于病灶難以整塊切除或不能耐受手術的患者。有研究顯示,原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤經手術治療后,不論是否采取放療,患者生存期均在6個月以上[3]。還有研究發(fā)現(xiàn)，PLB對放化療不敏感,放化療對提高PLB患者術后生存率無明顯作用[5]。因此，術前或術后輔助放化療對于PLB預后的改善效果還有待進一步驗證[28,30,35]。筆者經治的患者術后未行相關放化療等輔助措施,在術后6個月時因病灶復發(fā)和多器官轉移死亡,因此,筆者建議對原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤患者予以術后放化療等輔助治療，以期延長患者生存期。常見的阿奇霉素、葸環(huán)類藥物、異環(huán)磷酰胺等為全身化療的主要藥物,而多西他賽和吉西他濱被認為是耐阿奇霉素、異環(huán)磷酰胺患者的活性藥物[24],新型靶向治療藥物(如抗血管生成制劑、mTOR抑制劑等)在治療平滑肌肉瘤中的療效還需進一步明確[4]。

影響原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤患者預后的因素可能包括病灶部位及范圍、周圍組織侵犯情況(如脊髓、胸腹膜)、腫瘤惡性程度、局部病灶復發(fā)情況、術后是否接受相關放化療等。有研究指出腫瘤分級高和腫瘤大小>10 cm是預測原發(fā)性平滑肌肉瘤術后生存期和復發(fā)率的重要獨立因素,腫瘤浸潤范圍和腫瘤大小是局部復發(fā)的相關因素；腫瘤大小和分級是預測腫瘤遠處轉移的相關因素,而腫瘤部位與復發(fā)無明顯關系[36]。在PLB研究中有學者嘗試以腫瘤分級為基礎分析預后,結果顯示高分級和低分級的腫瘤在復發(fā)、轉移、生存率等方面沒有明顯差異[10]。PLB早期廣泛切除后局部復發(fā)較為罕見,患者術后5年生存率可達59%,與其他腫瘤(如骨肉瘤、尤文肉瘤和軟骨肉瘤)無明顯差異[28]。另外,有報道指出人類免疫缺陷病毒(human immunodeficency virus,HIV)陽性并EB病毒(epstein-barr virus,EBV)相關的原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤患者,其手術預后較轉移性脊柱平滑肌肉瘤好,主要表現(xiàn)為局部復發(fā)率低、并發(fā)癥少等,這可能與EB相關的原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤侵襲性低有關[37]。

在已報道的18例原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤患者中,9例患者術后隨訪均長期生存(6個月以上),3例患者術后因器官轉移死亡,這可能與原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤早期癥狀不明顯、早期確診困難、手術切除不完全、局部組織侵犯范圍廣有關。筆者經治的1例患者為中年男性,除局部疼痛外,還伴下肢活動障礙、反射亢進等神經癥狀,病灶位于T11,且向后方壓迫脊髓,影像學結果未能確定病灶性質,術前行穿刺活檢及病理組織學檢查,結果提示為平滑肌肉瘤；術中發(fā)現(xiàn)腫瘤已侵犯硬脊膜、胸膜等組織,遂選擇行姑息性手術切除,術后病理結果與術前診斷一致,確診為原發(fā)性T11平滑肌肉瘤；術后患者未接受放化療等輔助治療,術后3個月復查胸椎X射線提示T11椎體全切術后,內固定在位,患者自訴胸背部局部疼痛,VAS評分約3分,但不影響活動,術后6個月因多器官轉移死亡。該例患者術后生存期較短,考慮與病灶浸潤范圍廣、病灶位置緊鄰脊髓及胸腔、平滑肌肉瘤惡性程度高等有關,也有可能與局部病灶復發(fā)、術后未接受相關放化療等輔助治療有關。

因此,我們建議對于單純脊柱區(qū)域疼痛、伴或不伴神經癥狀的患者,應早期排除脊柱腫瘤的可能；穿刺活檢對于診斷、手術方案制定等有著重要作用；對于病灶范圍大的患者,術前可采取血管栓塞,以便手術切除；經評估符合手術指征的原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤仍推薦椎體全切術,并結合術后放化療等輔助治療以延長患者生存期。

綜上,由于原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤較為罕見,需結合各種影像學方法和組織病理學檢查,特別是免疫組化染色檢查,以排除脊柱轉移性腫瘤的可能,這對治療方式的選擇、患者預后的評估等至關重要。從現(xiàn)有的文獻報道結果來看,原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤的治療仍以椎體全切術為主,同時可根據患者個體情況結合術前、術后放化療及血管栓塞等進行治療。