程文會(huì),寧敏曼,王 忠

重慶市第五人民醫(yī)院消化內(nèi)科,重慶 400062)

食管癌是常見惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和病死率均較高,患者5年生存率在5.0%以下[1]。早期食管癌臨床癥狀不明顯,患者就診時(shí)大多已錯(cuò)過手術(shù)根治最佳時(shí)機(jī),因此食管癌的早期診療尤為重要。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展,內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)等方法逐漸在早期食管癌的治療中廣泛應(yīng)用,其中ESD已成為早期食管癌的主要治療方式之一。與內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)相比,ESD可用于全食管病變的根治性切除,從而降低局部殘留及術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2]。然而,ESD后往往會(huì)發(fā)生食管狹窄,其主要病理生理過程涉及黏膜保護(hù)屏障被破壞、炎癥、組織重塑等[3],黏膜缺損>3/4食管圓周是狹窄發(fā)生的預(yù)測(cè)因素[4]。食管狹窄會(huì)導(dǎo)致患者不同程度的吞咽困難,嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)嘔吐、體質(zhì)量下降、病情惡化等,極大降低了患者的生活質(zhì)量,也影響ESD的臨床效果。目前關(guān)于早期食管癌ESD后食管大面積狹窄的影響因素研究較少,導(dǎo)致臨床上對(duì)于何種情況下需要進(jìn)行食管ESD后大面積狹窄的預(yù)防尚無統(tǒng)一指導(dǎo)意見。本研究回顧性分析我院經(jīng)內(nèi)鏡及病理診斷為早期食管癌并行ESD治療的158例患者的臨床資料,探討食管ESD后大面積狹窄的危險(xiǎn)因素,以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2018年1月至2020年1月于我院行ESD的158例早期食管癌患者的臨床資料,將其作為訓(xùn)練集,并將術(shù)后發(fā)生食管大面積狹窄的患者記為狹窄組,未發(fā)生狹窄的患者記為未狹窄組。另選擇2017年2月至2019年4月于我院行ESD治療的76例早期食管癌患者作為驗(yàn)證集。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集患者年齡、性別、病變相關(guān)因素、操作相關(guān)因素等臨床資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①行ESD治療并成功剝離食管病變；②術(shù)后經(jīng)內(nèi)鏡及病理診斷為低級(jí)別或高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變；③腫瘤浸潤(rùn)深度不超過SM1(黏膜下層<200 μm)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后追加外科手術(shù)或放化療等其他治療；②失訪,臨床資料不全；③處于妊娠期或哺乳期。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2020-047),所有患者均簽署手術(shù)知情同意書。

表1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集患者的臨床資料比較

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前評(píng)估及準(zhǔn)備 對(duì)術(shù)前活檢提示為食管高級(jí)上皮內(nèi)瘤變或早期食管癌病變進(jìn)行內(nèi)徑窄帶成像檢查及放大觀察,評(píng)估病變性質(zhì)及浸潤(rùn)深度等,并使用1.5%盧戈氏液染色確定病變范圍。采用超聲內(nèi)鏡檢查腫瘤局部侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

1.2.2 ESD操作 使用Dual刀、Flex刀或海博刀在距離病變約0.5 cm處對(duì)病變進(jìn)行環(huán)周標(biāo)記。在透明帽輔助下,于病變標(biāo)記點(diǎn)外側(cè),使用注射針于黏膜下多點(diǎn)注射腎上腺素生理鹽水或甘油果糖+靛胭脂或亞甲藍(lán)混合液,并逐漸剝離病變,直至完整剝離病變,若有出血?jiǎng)t確認(rèn)出血點(diǎn),使用電刀、止血鉗等進(jìn)行充分止血。病變完整剝離后取出,測(cè)量創(chuàng)面長(zhǎng)度,并使用止血鉗進(jìn)行嚴(yán)密止血。

1.2.3 術(shù)后標(biāo)本處理 使用大頭針將切下來的病變組織固定在平板上,甲醛固定并送病理檢查。

1.3 隨訪

患者于術(shù)后3、6、12個(gè)月定期門診隨訪,以后每年隨訪1次。記錄是否發(fā)生狹窄、狹窄后處理方法等。若患者在隨訪期間出現(xiàn)食管大面積狹窄或其他不適,則可隨時(shí)來院治療。隨訪至2021年4月或患者死亡。

1.4 觀察指標(biāo)

記錄患者性別、年齡、高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史、內(nèi)鏡下形態(tài)、病變位置、腫瘤浸潤(rùn)深度、切除情況、剝離環(huán)周范圍、剝離縱徑長(zhǎng)度、術(shù)中止血夾數(shù)量、固有肌層是否損傷、黏膜下注射液、術(shù)后口服激素等可能導(dǎo)致患者術(shù)后食管大面積狹窄的因素。

食管ESD后大面積狹窄判定標(biāo)準(zhǔn)[5]：患者出現(xiàn)吞咽困難或標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡(直徑9.8 mm)難以通過狹窄處。術(shù)后食管大面積狹窄程度分級(jí)[6]：Ⅰ級(jí),食管直徑0.6～1.0 cm,可進(jìn)半流質(zhì)飲食；Ⅱ級(jí),食管直徑0.3～0.5 cm,可進(jìn)流質(zhì)飲食；Ⅲ級(jí),食管直徑<0.3 cm,難以進(jìn)流質(zhì)飲食。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后食管大面積狹窄發(fā)生情況

訓(xùn)練集患者中發(fā)生術(shù)后食管大面積狹窄112例(70.89%),其中Ⅰ級(jí)狹窄24例(21.43%),Ⅱ級(jí)狹窄49例(43.75%),Ⅲ級(jí)狹窄39例(34.82%)。

2.2 術(shù)后食管大面積狹窄發(fā)生的單因素分析

狹窄組與未狹窄組患者腫瘤浸潤(rùn)深度、剝離環(huán)周范圍、剝離縱徑長(zhǎng)度、固有肌層損傷、術(shù)中止血夾數(shù)量比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 患者術(shù)后食管大面積狹窄發(fā)生的單因素分析

2.3 術(shù)后食管大面積狹窄發(fā)生的多因素分析

對(duì)單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行賦值：腫瘤浸潤(rùn)深度,M3～SM1=1,M1～M2=0；剝離環(huán)周范圍,≥3/4環(huán)周=1,<3/4環(huán)周=0；剝離縱徑長(zhǎng)度,≥50 mm=1,<50 mm=0；固有肌層損傷,有=1,無=0；術(shù)中止血夾數(shù)量,≥6個(gè)=1,≤5個(gè)=0。將術(shù)后是否發(fā)生食管大面積狹窄作為因變量并賦值：狹窄=1,未狹窄=0。Logistic回歸分析結(jié)果表明,腫瘤浸潤(rùn)深度為M3～SM1、剝離環(huán)周范圍≥3/4環(huán)周、剝離縱徑長(zhǎng)度≥50 mm、固有肌層損傷、術(shù)中止血夾數(shù)量≥6個(gè)是食管ESD后大面積狹窄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見圖1。

圖1 食管ESD后大面積狹窄發(fā)生的多因素分析模型森林圖

2.4 列線圖預(yù)測(cè)模型的建立

將上述5個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入預(yù)測(cè)模型后建立食管ESD后大面積狹窄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體化列線圖預(yù)測(cè)模型。從該模型可得出每個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)值,相加得出總分,與總分相對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)概率即為食管ESD后大面積狹窄發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。建立的列線圖模型顯示：腫瘤浸潤(rùn)深度為M3～SM1的評(píng)分為13.6分,剝離環(huán)周范圍≥3/4環(huán)周為36.7分,剝離縱徑長(zhǎng)度≥50 mm為40.3分,固有肌層損傷為36.1分,術(shù)中止血夾數(shù)量≥6個(gè)為24.8分,總分為151.5分,該分?jǐn)?shù)預(yù)測(cè)食管ESD后大面積狹窄的發(fā)生率為69.74%,見圖2。

圖2 食管ESD后大面積狹窄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測(cè)模型

2.5 預(yù)測(cè)模型區(qū)分度驗(yàn)證

通過ROC曲線,訓(xùn)練集患者AUC為0.882(95%CI:0.820～0.955),臨界值為30.4%,P<0.001；C-index為0.882。驗(yàn)證集患者AUC為0.878(95%CI:0.774～0.928),P<0.001；C-index為0.878。預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的C-index均>0.75,見圖3。

圖3 預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的ROC曲線

2.6 預(yù)測(cè)模型校準(zhǔn)度驗(yàn)證

預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的GiViTI校準(zhǔn)曲線帶的80%～95%置信區(qū)間區(qū)域均未穿過45°角平分線,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見圖4。對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)：訓(xùn)練集中χ2=6.804,P=0.581；驗(yàn)證集中χ2=3.429,P=0.716,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖4 預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的校準(zhǔn)度

2.7 預(yù)測(cè)模型臨床有效性驗(yàn)證

預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的DCA曲線中：當(dāng)閾值概率分別在9%～90%及2%～99%時(shí),患者凈獲益均比另外2條極端曲線高,在該范圍內(nèi)模型具有臨床有效性。通過訓(xùn)練集患者的ROC曲線分析得到的臨界值(30.4%)同時(shí)在DCA曲線閾值概率范圍內(nèi),因此該模型具有臨床有效性。進(jìn)一步分析可知：當(dāng)食管ESD后大面積狹窄發(fā)生并采取干預(yù)措施的閾值概率設(shè)置為30.4%時(shí),在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集人群中,每100例運(yùn)用此模型診斷食管ESD后大面積狹窄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者分別有31例(31%)和35例(35%)能從中獲益而不損害其他人利益,見圖5。

None：假定所有患者術(shù)后均未發(fā)生食管大面積狹窄,均不治療,凈獲益為0；All：所有患者均在術(shù)后發(fā)生食管大面積狹窄,均接受治療,凈獲益為一條斜率為負(fù)值的反斜線

3 討論

ESD是內(nèi)鏡下治療早期食管癌的有效手段,食管大面積狹窄作為ESD后主要并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量。目前關(guān)于食管狹窄的定義報(bào)道不一。我國(guó)《中國(guó)早期食管癌篩查及內(nèi)鏡診治專家共識(shí)意見(2014年,北京)》[7]將食管狹窄定義為內(nèi)鏡切除術(shù)后需內(nèi)鏡下治療的食管管腔狹窄,伴有不同程度的吞咽困難,多在術(shù)后1個(gè)月出現(xiàn)。而其他文獻(xiàn)中關(guān)于食管狹窄的定義為前端直徑9.8 mm的標(biāo)準(zhǔn)胃鏡不能通過狹窄部,常伴有吞咽困難[8]。以往研究顯示,早期食管癌患者行ESD后食管大面積狹窄發(fā)生率為25%～76%[9],本研究術(shù)后食管大面積狹窄發(fā)生率為70.89%,均提示該并發(fā)癥發(fā)生率較高。因此,臨床上應(yīng)重視早期食管癌術(shù)后食管大面積狹窄的影響因素,從而更有效地指導(dǎo)臨床預(yù)防食管ESD后大面積狹窄。

本研究結(jié)果顯示,剝離環(huán)周范圍≥3/4環(huán)周是食管ESD后大面積狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往有研究報(bào)道,剝離環(huán)周范圍<1/2管腔環(huán)周時(shí),術(shù)后食管狹窄率極低；剝離環(huán)周范圍為管腔環(huán)周的1/2～3/4時(shí),術(shù)后食管狹窄率為5%～29%；剝離環(huán)周范圍≥3/4環(huán)周時(shí),術(shù)后食管狹窄率為75%～100%,提示剝離環(huán)周范圍與ESD后食管狹窄密切相關(guān)[10]。分析原因可能是黏膜環(huán)周缺損可引起急性炎癥,誘發(fā)食管黏膜下纖維結(jié)締組織增生,使得食管壁纖維化,最終導(dǎo)致食管狹窄,且剝離環(huán)周范圍越大,ESD后食管狹窄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也越大。本研究結(jié)果顯示,腫瘤浸潤(rùn)深度為M3～SM1是食管ESD后大面積狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與唐健等[11]報(bào)道相符。組織浸潤(rùn)深度越深,環(huán)周缺損范圍越大,纖維化程度越嚴(yán)重,ESD后食管狹窄程度越高[12]。有研究發(fā)現(xiàn),食管ESD后大面積狹窄的發(fā)生與黏膜剝離縱徑呈正相關(guān)[13],孫仁虎等[14]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面剝離縱徑長(zhǎng)度>50 mm是ESD后發(fā)生食管狹窄的重要因素,本研究結(jié)果亦顯示剝離縱徑長(zhǎng)度≥50 mm是食管ESD后大面積狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。原因可能為術(shù)中熱損傷、食管黏膜層纖維細(xì)胞變化及術(shù)后炎癥反應(yīng)促進(jìn)瘢痕形成是管腔狹窄的發(fā)生機(jī)制,而剝離縱徑長(zhǎng)度≥50 mm可能通過促進(jìn)瘢痕形成,擴(kuò)大纖維化的范圍,從而導(dǎo)致管腔狹窄[15]。因此,對(duì)于食管大面積狹窄高危患者,ESD應(yīng)在保證病變完全切除的基礎(chǔ)上縮短黏膜剝離的縱徑長(zhǎng)度。有研究發(fā)現(xiàn),ESD后狹窄不僅與纖維化增生相關(guān),還與固有肌層的改變有關(guān)[16]。Honda等[17]發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)中即使沒有破壞固有肌層,在術(shù)后7 d仍會(huì)出現(xiàn)固有肌層萎縮,術(shù)后28 d出現(xiàn)固有肌層纖維化,因此其認(rèn)為術(shù)后食管狹窄與固有肌層的萎縮、纖維化有關(guān)。Takahashi等[18]在分析臨床食管ESD后狹窄病例時(shí)發(fā)現(xiàn),固有肌層損傷是發(fā)生ESD后食管狹窄的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示,固有肌層損傷是食管ESD后大面積狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可能是因?yàn)樾g(shù)中固有肌層損傷會(huì)加重后期固有肌層纖維化,所以術(shù)中應(yīng)避免固有肌層損傷,以減少術(shù)后食管大面積狹窄的發(fā)生。另外,本研究結(jié)果還顯示,術(shù)中止血夾數(shù)量≥6個(gè)是食管ESD后大面積狹窄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,由于止血夾會(huì)影響創(chuàng)面愈合,特別是數(shù)量過多時(shí)可能會(huì)限制黏膜上皮生長(zhǎng)并引起過度纖維化,但關(guān)于術(shù)中止血夾數(shù)量對(duì)食管ESD后狹窄的影響鮮有報(bào)道,因此該結(jié)論尚需進(jìn)一步研究證明。

目前,臨床上尚缺乏對(duì)食管ESD后大面積狹窄發(fā)生的列線圖預(yù)測(cè)模型的相關(guān)研究。本研究通過建立列線圖預(yù)測(cè)模型,根據(jù)患者手術(shù)前后的實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查預(yù)測(cè)食管ESD后大面積狹窄的發(fā)生率,結(jié)果顯示,將ROC曲線的臨界值30.4%作為DCA曲線的閾概率值時(shí),患者的臨床凈獲益率均高于不采取干預(yù)以及全部采取干預(yù)的兩種極端方式,提示當(dāng)模型預(yù)測(cè)出患者食管ESD后大面積狹窄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于30.4%時(shí),若立即干預(yù),會(huì)使患者從臨床中獲益,低于30.4%時(shí)可暫時(shí)不干預(yù),這有助于ESD后制定患者的臨床治療方案。關(guān)于食管ESD后大面積狹窄,目前臨床尚無統(tǒng)一的預(yù)防策略。以往研究表明,激素對(duì)食管ESD后狹窄有一定的預(yù)防效果,但長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素易引起患者血糖代謝紊亂,誘發(fā)或加重感染等[19]。本研究結(jié)果顯示,口服激素對(duì)降低食管ESD后大面積狹窄的發(fā)生率并無顯著效果,與以往研究結(jié)果一致[11]。

綜上所述,腫瘤浸潤(rùn)深度為M3～SM1、剝離環(huán)周范圍≥3/4環(huán)周、剝離縱徑長(zhǎng)度≥50 mm、固有肌層損傷、術(shù)中止血夾數(shù)量≥6個(gè)是食管ESD后大面積狹窄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,對(duì)于此類患者,應(yīng)提前告知患者術(shù)后發(fā)生狹窄的風(fēng)險(xiǎn)并考慮早期干預(yù)。