宋志博，耿 研，鄧雪蓉，張曉慧，張卓莉

(北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100034)

銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis,PsA)是一種慢性自身免疫性關(guān)節(jié)炎性疾病[1]。全球銀屑病的患病率為0.14%～1.99%[2]，而在銀屑病患者中，約30%的患者存在關(guān)節(jié)炎[3]。與其他關(guān)節(jié)炎不同，PsA的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可能呈現(xiàn)為外周關(guān)節(jié)炎、指(趾)炎、附著點炎、脊柱炎、銀屑病皮疹、指(趾)甲病變等多種表型。銀屑病和PsA研究評價組(Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis,GRAPPA)建議根據(jù)不同的臨床表型決定治療策略，從而更好地改善PsA患者預(yù)后[4]。

指(趾)炎表現(xiàn)為整個手指或足趾的彌漫腫脹(臘腸指/趾)，是PsA重要的特征性表現(xiàn)，在PsA患者中，指(趾)炎的平均發(fā)生率約為25%[5]。根據(jù)2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)的推薦，單關(guān)節(jié)炎或者寡關(guān)節(jié)炎的治療應(yīng)該首選非甾體抗炎藥或局部注射糖皮質(zhì)激素，但合并指(趾)炎的患者需要盡快應(yīng)用傳統(tǒng)合成的改善病情的抗風(fēng)濕藥[6]。附著點是肌腱、韌帶或關(guān)節(jié)囊與骨相連支配關(guān)節(jié)活動的部位，附著點局部的炎癥稱為附著點炎[7]。附著點炎也同樣是PsA的特征性表現(xiàn)，平均患病率為30%[5]。根據(jù)2015年GRAPPA和2019年EULAR的治療推薦，如果附著點炎癥對非甾體抗炎藥或局部注射糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)欠佳，應(yīng)考慮應(yīng)用生物制劑[4,6]。

PsA不同的臨床表型很大程度上影響我們的治療決策，因此，準(zhǔn)確的臨床分型是PsA治療的基礎(chǔ)?，F(xiàn)階段主要根據(jù)臨床評估對指(趾)炎和附著點炎進(jìn)行判定，然而僅依靠體格檢查區(qū)分外周關(guān)節(jié)炎、附著點炎或指(趾)炎往往有一定困難。近年來的一些研究發(fā)現(xiàn)，肌肉骨骼超聲較體格檢查能更敏感地發(fā)現(xiàn)附著點病變[8]，同時也越來越關(guān)注指(趾)炎的超聲下表現(xiàn)[9]。納入超聲評估后，PsA的臨床分型是否發(fā)生變化，該領(lǐng)域尚無相關(guān)研究，因此,我們擬探索結(jié)合超聲評估與單純根據(jù)臨床查體兩種臨床場景下PsA患者臨床分型的差異。

1 資料與方法

1.1 病例來源

2010年1月至2020年10月就診于北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的PsA患者，所有患者均符合《銀屑病關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)》(classification criteria for psoriatic arthritis,CASPAR)[10]，且初次就診時有完整的肌肉骨骼超聲檢查結(jié)果。本試驗獲得北京大學(xué)第一醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)研究倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：2019研267)，患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床評估

收集上述患者性別、年齡、病程、體重指數(shù)(body mass index,BMI)，是否存在外周關(guān)節(jié)炎、脊柱炎、附著點炎、指(趾)炎、皮損、指(趾)甲病變等。本文中定義存在1個及1個以上外周關(guān)節(jié)腫脹或壓痛為外周關(guān)節(jié)炎，脊柱炎定義為存在典型臨床癥狀(炎性腰背痛和/或脊柱強(qiáng)直)和/或影像學(xué)檢查(X線、電子計算機(jī)斷層掃描或核磁共振成像)結(jié)果，附著點炎由臨床醫(yī)生基于患者癥狀由查體判定，就診時由臨床醫(yī)生判定是否存在指(趾)炎、皮損和指(趾)甲病變等表現(xiàn)。

1.3 肌肉骨骼超聲檢查

肌肉骨骼超聲由超聲檢查經(jīng)驗豐富且不知曉病情的風(fēng)濕免疫科醫(yī)生完成。對所有患者均完成有癥狀關(guān)節(jié)的超聲檢查，每個部位進(jìn)行縱向和橫斷面掃描。除有癥狀關(guān)節(jié)外，2018年后就診患者常規(guī)完成8對附著點部位附著點炎檢查，包括雙側(cè)肱骨內(nèi)上髁(屈肌總腱附著點)、肱骨外上髁(伸肌總腱附著點)、鷹嘴粗隆(肱三頭肌附著點)、髕骨上緣(股四頭肌附著點)、髕骨下緣(髕腱上端附著點)、脛骨粗隆(髕腱下端附著點)、跟骨上緣(跟腱附著點)、跟骨下緣(跖筋膜附著點)。本研究采用美國GE公司 E9超聲設(shè)備，探頭型號為ML6-15，頻率為6～15 MHz。

超聲下滑膜炎、腱鞘炎、腱周炎[11]、附著點炎[12]、軟組織水腫[13]按照風(fēng)濕病預(yù)后評估組織(Outcome Measures in Rheumatology,OMERACT)統(tǒng)一定義。本研究中定義急性附著點炎(兩個垂直切面見到肌腱/韌帶附著點處的異常低回聲和/或增厚，伴或不伴有多普勒信號)為超聲下附著點炎(圖1)。指(趾)炎參考指(趾)炎整體超聲(dactylitis global sonographic，DACTOS)評分，共包括滑膜炎、伸肌腱腱周炎、屈肌腱腱鞘炎、軟組織水腫4種表現(xiàn)[14]。本研究中，當(dāng)患者存在屈肌腱腱鞘炎1種表現(xiàn)或上述表現(xiàn)中任意2種或以上時，定義為超聲下指(趾)炎(圖2)。

圖1 超聲下附著點炎表現(xiàn)Figure 1 Enthesitis on ultrasound

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般情況及臨床表現(xiàn)

共納入227例PsA患者，其中男性119例(52.4%)，中位年齡39(31，51)歲，關(guān)節(jié)炎的中位病程3(0.7，7)年，中位BMI為24.02(22.21，26.35)kg/m2?；颊呖纱嬖谝环N或多種臨床表現(xiàn)，其中219(96.5%，219/227)例患者有外周關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，25(11.0%，25/227)例患者存在脊柱受累表現(xiàn)，80(35.2%，80/227)例患者存在指(趾)炎，18(7.9%，18/227)例患者存在附著點炎，209(92.1%，209/227)例患者有銀屑病皮損，98(43.2%，98/227)例患者存在指(趾)甲病變。

2.2 超聲下附著點炎

經(jīng)過超聲檢查，除外18例臨床附著點炎患者，發(fā)現(xiàn)另外115(55.0%，115/209)例患者有超聲下附著點病變表現(xiàn)，其中慢性附著點病變80例，可表現(xiàn)為一種或多種慢性附著點病變特點，其中鈣化31例、骨贅53例、骨侵蝕34例。80(69.6%，80/115)例患者存在急性附著點病變，可表現(xiàn)為一種或多種急性附著點病變特點，其中異?；芈暅p低55例，肌腱增厚62例，48例有多普勒血流信號。超聲所發(fā)現(xiàn)的急性附著點炎最常見于手遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)伸肌腱附著點處(21例)，其次為跖筋膜(19例)、足趾伸肌腱附著點處(15例)、手近端指間關(guān)節(jié)伸肌腱附著點處(9例)以及伸肌總腱附著點處(9例，表1)。

2.3 超聲下指(趾)炎

經(jīng)過超聲檢查，除外80例臨床指(趾)炎患者，發(fā)現(xiàn)額外46(31.3%，46/147)例患者有超聲下指(趾)炎相關(guān)表現(xiàn)，其中伸肌腱腱周炎43例、滑膜炎13例、屈肌腱腱鞘炎7例、皮下軟組織水腫1例。在46例患者中，符合本研究超聲下指(趾)炎定義的患者有18例，其中1例同時存在屈肌腱腱鞘炎、伸肌腱腱周炎和滑膜炎，10例同時存在腱周炎和滑膜炎，2例同時存在腱鞘炎和滑膜炎，1例同時存在腱周炎和腱鞘炎，1例同時存在腱周炎和皮下軟組織水腫，3例僅存在屈肌腱腱鞘炎。

2.4 納入超聲評估前后PsA患者臨床分型的差異

單純根據(jù)體格檢查對227例患者進(jìn)行分型，發(fā)現(xiàn)最常見的表型是單純外周關(guān)節(jié)炎型(113例)，其次為外周關(guān)節(jié)炎合并指(趾)炎型(71例)、外周關(guān)節(jié)炎合并中軸受累(16例)，其他臨床表型共27例(圖3)。然而，結(jié)合超聲評估后發(fā)現(xiàn)，最常見的臨床表型仍然是單純外周關(guān)節(jié)炎型(63例)以及外周關(guān)節(jié)炎合并指(趾)炎(51例)，但是例數(shù)明顯減少，而同時發(fā)現(xiàn)外周關(guān)節(jié)炎合并附著點炎(41例)，外周關(guān)節(jié)炎合并附著點炎和指(趾)炎(40例)，其他臨床表型共32例(圖4)。與單純根據(jù)臨床查體分型相比，結(jié)合超聲檢查結(jié)果進(jìn)行的分型顯示(表2)：單純外周關(guān)節(jié)炎型患者明顯減少(49.8%vs.27.8%，P<0.001)，外周關(guān)節(jié)炎合并附著點炎患者明顯增多(4.4%vs.18.1%，P<0.001)；外周關(guān)節(jié)炎合并附著點炎和指(趾)炎的患者比例也明顯增加(1.8%vs.17.6%，P<0.001)，提示結(jié)合超聲評估發(fā)現(xiàn)更多PsA患者存在多種病變。納入超聲前后臨床表型構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.724)。

圖3 納入超聲前PsA臨床分型Figure 3 Clinical phenotypes of PsA patients without ultrasound assessment

圖4 納入超聲后PsA臨床分型Figure 4 Clinical phenotypes of PsA patients with ultrasound assessment

表2 有無超聲輔助下PsA患者臨床表型分類的差異比較Table 2 Comparisons of PsA phenotypes with and without ultrasound assessment

3 討論

近年來，隨著對PsA認(rèn)識的深入以及更多種類藥物的應(yīng)用，PsA患者的治療效果有了較大的改善，而且目前也已經(jīng)在PsA患者的治療中提出了目標(biāo)治療的理念(treat to target,T2T)，總體改善了患者的臨床結(jié)局[16]。然而，PsA的臨床治療策略由不同的臨床表型所決定，因此，對PsA臨床表型的正確識別在治療過程中非常重要。

超聲是探查附著點炎的便捷工具，且明顯優(yōu)于臨床評估[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，臨床附著點炎的發(fā)生率僅為7.9%，這一研究低于既往報道[5]，可能與我們沒有常規(guī)進(jìn)行利茲大學(xué)附著點炎指數(shù)(Leeds enthesitis index,LEI)[19]評估相關(guān)。納入肌肉骨骼超聲檢查后，在另外55.0%的患者中發(fā)現(xiàn)了附著點病變，其中69.6%的患者存在急性改變。目前已有研究表明，超聲下附著點病變與PsA患者的影像學(xué)進(jìn)展密切相關(guān)。Polachek等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，馬德里超聲附著點炎指數(shù)(Madrid,sonography enthesitis index，MASEI)每增加10，反映手足關(guān)節(jié)損傷X線改良Steinbrocker評分(modified Steinbrocker score，mSS)增加42%，關(guān)節(jié)損毀的風(fēng)險增加1.77倍，同時改良的Stoke強(qiáng)直性脊柱炎脊柱評分(modified Stoke ankylosing spondylitis spine score,mSASSS)也增加1.18倍，因此，早期發(fā)現(xiàn)超聲下附著點炎，制訂合適的治療策略至關(guān)重要。

沒有臨床癥狀但是超聲下發(fā)現(xiàn)的附著點炎稱為亞臨床附著點炎，這種亞臨床附著點炎普遍存在。Michelsen等[21]對141例PsA患者的研究發(fā)現(xiàn)，超聲發(fā)現(xiàn)跟腱附著點病變的患者中有16%的病例沒有臨床癥狀。Falsetti等[22]發(fā)現(xiàn)86%的代謝綜合征患者存在超聲下附著點炎表現(xiàn)，而Bakirci等[23]在健康人群中發(fā)現(xiàn)超聲下附著點改變也普遍存在，年齡增大、BMI增高、男性、經(jīng)常體育鍛煉都是出現(xiàn)超聲下附著點病變的獨立預(yù)測因素，這些提示我們需要綜合各方面的信息來評估超聲下的附著點病變。本研究中52.4%患者為男性，中位年齡39歲，BMI值24.02 kg/m2，不存在年齡過大、明顯超重等可能影響超聲評估的因素，因此本研究結(jié)果有臨床參考價值。此外，為盡量減少干擾因素的影響，本研究中僅納入超聲下急性附著點病變，定義更為嚴(yán)格。

本研究還發(fā)現(xiàn)80例(35.2%，80/227)患者存在臨床指(趾)炎，這與既往文獻(xiàn)報道相符[5]，但是在臨床無指(趾)炎的患者中，仍有46例(31.3%，46/147)患者存在超聲下指(趾)炎的表現(xiàn)，其中18例符合本研究中對超聲下指(趾)炎的定義。由于指(趾)炎的病理基礎(chǔ)復(fù)雜，超聲下可見的表現(xiàn)多樣，目前國際上尚沒有公認(rèn)的超聲下指(趾)炎定義。本研究采用了目前大家最為接受的DACTOS評分。Girolimetto等[24]在治療有應(yīng)答與無應(yīng)答以及達(dá)到緩解和未達(dá)到緩解的臨床指(趾)炎患者中，已經(jīng)對DACTOS評分進(jìn)行了驗證，這一評分可以一定程度上反映PsA指(趾)炎的臨床特征和治療反應(yīng)。在指(趾)炎的解剖中，屈肌腱和滑車是最關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)，在手指屈伸動作的過程中，屈肌腱在滑車內(nèi)移動，屈肌腱與滑車之間產(chǎn)生附著點炎，炎癥沿著整根手指或足趾蔓延，表現(xiàn)為臨床上常見的臘腸指(趾)[25]。屈肌腱腱鞘炎是指(趾)炎最為常見的超聲下表現(xiàn)，Kane等[26]發(fā)現(xiàn)，96%的指(趾)炎存在超聲下屈肌腱腱鞘炎，而軟組織水腫、滑膜炎、伸肌腱腱周炎也是指(趾)炎可見的超聲下表現(xiàn)，但相對發(fā)生率更低[27]，因此，本研究中采用超聲下存在屈肌腱腱鞘炎1種表現(xiàn)，或屈肌腱腱鞘炎、伸肌腱腱周炎、滑膜炎、軟組織水腫中任意至少2種表現(xiàn)定義為超聲下指(趾)炎是科學(xué)合理的。

基于上述超聲所見的病變，我們發(fā)現(xiàn)在超聲輔助下PsA患者的臨床表型與根據(jù)單純臨床查體的分型發(fā)生了很大變化，例如，單純外周關(guān)節(jié)炎型由49.8% 下降至27.8%。臨床上最常應(yīng)用LEI進(jìn)行外周附著點炎評估，但其評估部位為雙側(cè)肱骨外上髁、股骨內(nèi)側(cè)髁及跟腱附著點[19]。然而我們的研究發(fā)現(xiàn)，超聲下附著點病變最多見于手足等小關(guān)節(jié)，提示現(xiàn)有的臨床附著點炎評估存在局限性，更說明一部分臨床查體考慮為關(guān)節(jié)炎的患者其本質(zhì)是附著點炎，印證了單純依靠臨床評估來決定PsA的臨床表型存在明顯局限性。關(guān)節(jié)炎與附著點炎的治療策略不同[4,6]，因此部分患者治療效果不理想很可能是最初確定臨床表型時存在偏差，導(dǎo)致治療方案選擇的錯誤。PsA的診斷延遲6個月，就會對影像學(xué)進(jìn)展和功能結(jié)局產(chǎn)生不良影響[28]，風(fēng)濕科免疫醫(yī)生不應(yīng)僅滿足于PsA的及時診斷，更需要進(jìn)行正確的臨床分型，超聲作為簡便的工具可以幫助我們更準(zhǔn)確地進(jìn)行PsA的臨床分型，從而進(jìn)一步改善預(yù)后。

本研究首次納入超聲技術(shù)對PsA臨床分型進(jìn)行探索，可以發(fā)現(xiàn)更多的附著點炎及指(趾)炎表現(xiàn)，能幫助臨床醫(yī)生更好地鑒別PsA的病變性質(zhì)，從而進(jìn)一步指導(dǎo)PsA臨床表型的準(zhǔn)確劃分，因此有重要意義。本研究存在一定局限性：首先，是回顧性研究，時間跨度較大，超聲檢查部位存在不完全一致的問題，這可能對超聲附著點炎好發(fā)部位的檢出存在一定偏倚，同時也造成本研究中臨床附著點炎的檢出率較既往研究低，目前仍有學(xué)者認(rèn)為臨床附著點炎與超聲下附著點炎存在本質(zhì)上的區(qū)別，因此需要開展前瞻性研究來探討超聲下附著點炎的意義；其次，指(趾)炎目前仍缺乏統(tǒng)一的超聲下定義，未來我們擬開展進(jìn)一步研究，以探討超聲下不同病變指導(dǎo)指(趾)炎治療的意義。