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IgG4相關(guān)性疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的臨床特點(diǎn)分析

2021-12-13 07:35孟廣艷張?bào)扌?/span>張渝昕劉燕鷹
關(guān)鍵詞:漿細(xì)胞腦膜垂體

孟廣艷,張?bào)扌ぃ瑥堄尻?,劉燕?4△

(1.北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,北京 100044;2.北京大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科,北京 100044;3.北京市監(jiān)獄管理局清河分局醫(yī)院內(nèi)科,天津 300481;4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,北京 100050)

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病,2003年,Kamisawa等[1]首次提出了IgG4相關(guān)性自身免疫性胰腺炎的概念。隨著研究的深入,IgG4-RD的疾病譜逐漸擴(kuò)大,淚腺、頜下腺、淋巴結(jié)、胰腺、膽道、腹膜后等都被證實(shí)是IgG4-RD的常見受累部位。IgG4-RD累及神經(jīng)系統(tǒng)時(shí),最常見的表現(xiàn)為垂體炎和硬腦膜炎,臨床常表現(xiàn)為口渴、多飲、多尿、頭痛、視力下降等癥狀。由于本病診斷困難,目前國內(nèi)外對(duì)IgG4-RD累及神經(jīng)系統(tǒng)的病例報(bào)道較少,本文對(duì)10例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的IgG4-RD患者進(jìn)行回顧性分析,著重對(duì)合并神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)出現(xiàn)的臨床表現(xiàn),實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)、組織病理學(xué)檢查特征及治療方案予以分析總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012—2021年就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的10例診斷為IgG4-RD伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者,所有患者的診斷均符合2020年修訂版IgG4-RD綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]:(1)一個(gè)或多個(gè)器官出現(xiàn)特征性的彌漫性/局限性腫脹、腫塊或結(jié)節(jié)樣表現(xiàn);(2)血清IgG4水平≥135 mg/dL;(3)組織病理學(xué):①大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤,伴纖維化;②IgG4+漿細(xì)胞浸潤:IgG4+/IgG+漿細(xì)胞>40%,且IgG4+漿細(xì)胞>10個(gè)/高倍視野;③典型的組織纖維化,尤其是席紋狀纖維化,或閉塞性靜脈炎。滿足(1)+(2)+(3),可確診為IgG4-RD;滿足(1)+(3),擬診該?。粷M足(1)+(2),疑診該病。

患者治療效果的評(píng)價(jià)參照文獻(xiàn)[3]:完全緩解(complete remission,CR)定義為所有IgG4-RD癥狀完全緩解,受累器官影像學(xué)表現(xiàn)正常,血清IgG4水平顯著下降;部分緩解(partial remission,PR)定義為主要受累部位的臨床癥狀或影像學(xué)改善;疾病復(fù)發(fā)定義為臨床癥狀復(fù)發(fā)或影像學(xué)表現(xiàn)惡化,伴或不伴IgG4水平升高。

1.2 方法

回顧性分析10例患者的臨床資料,總結(jié)其臨床特點(diǎn),實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)、組織病理學(xué)檢查特征及治療效果。

1.2.1實(shí)驗(yàn)室檢查 收集患者的實(shí)驗(yàn)室檢查資料,包括血常規(guī)、血紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、免疫球蛋白及其亞型測定、蛋白電泳、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、自身抗體等,腦脊液常規(guī)檢查、生化檢查、免疫球蛋白及其亞型測定等。

1.2.2影像學(xué)檢查 收集患者的影像學(xué)檢查資料,包括胸部CT、腹部CT/MRI、頭顱CT/MRI、脊髓MRI等。

1.2.3組織病理學(xué)檢查 分析患者的組織病理學(xué)特點(diǎn),包括HE染色及免疫組織化學(xué)檢測等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行,臨床資料采用描述性統(tǒng)計(jì)方法描述,正態(tài)分布資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差,非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(最小值,最大值)表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料特點(diǎn)

根據(jù)2020年修訂版IgG4-RD綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],10例患者均被診斷為IgG4-RD合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累,其中確診8例,疑診2例;男性9例,女性1例。患者診斷IgG4-RD時(shí)的平均年齡為(45.9±12.4)歲,中位病程為4.8(1.0,23.0)年。IgG4相關(guān)性垂體炎最常見(6例,60.0%),其次是硬腦膜炎(4例,40.0%),病例10同時(shí)合并硬脊膜炎(表1)。

神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn):10例患者中,1例無明顯神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn),其他9例患者神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)表現(xiàn)為:多飲、多尿癥狀者5例,頭痛3例,視力下降2例,癲癇1例。

神經(jīng)系統(tǒng)外的受累器官:中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的受累器官數(shù)分別為0~7個(gè),3個(gè)以上臟器受累者4例,最常見的受累器官為淚腺(4例)、胰腺(4例)、頜下腺(4例),其次為腮腺、肺、淋巴結(jié)等(各3例)。

首發(fā)器官:5例患者以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn),以眶部病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)者3例,以消化系統(tǒng)病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)者2例。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

9例患者均有血清IgG4水平升高,中位水平為1 156(153,6 100)mg/dL。除病例6的資料缺失外,其余9例患者均進(jìn)行了血清蛋白電泳,3例γ球蛋白增高,4例血清IgG升高,平均血清IgG水平為(19.75±14.67)g/L,4例補(bǔ)體C3下降,3例補(bǔ)體C4下降,4例ESR升高,3例CRP升高,1例抗核抗體陽性(1 ∶80均質(zhì)型)。除病例2和病例7外,其余8例均進(jìn)行了血清總IgE的檢測,升高者7例(87.5%),血清IgE的中位水平為375.4(12.2,1 164.0)IU/mL。2例硬腦膜炎患者進(jìn)行了腦脊液檢測,糖和氯化物水平均正常,1例患者腦脊液蛋白水平稍高,為0.46 g/L(正常0.15~0.45 g/L),IgG指數(shù)測定顯示IgG合成率增高,未見寡克隆條帶;另1例患者腦脊液蛋白水平正常,進(jìn)行了腦脊液IgG亞類測定,分別為IgG4 15.6 mg/dL、IgG3 2.8 mg/dL、IgG2 12.3 mg/dL、IgG1 19.9 mg/dL(表2)。

表2 10例IgG4-RD患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Table 2 Laboratory examination results of 10 IgG4-RD patients

2.3 神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查

9例患者行頭顱/脊髓MRI檢查,另1例患者行頭顱CT檢查。頭顱/脊髓影像學(xué)檢查的主要表現(xiàn)為:鞍區(qū)腫物或垂體柄增粗、硬腦膜異常增厚、硬脊膜異常增厚、垂體前葉異常信號(hào)、視神經(jīng)及軟組織增厚(圖1)。2例患者(病例6和病例8)進(jìn)行了正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)檢查,1例提示垂體代謝增高,另1例無陽性發(fā)現(xiàn)(表3)。

A,pituitary stalk thickened in case 3(arrow);B,dura mater thickened and enhanced in case 10(arrow).IgG4-RD,immunoglobulin G4-related disease.圖1 IgG4-RD患者影像學(xué)檢查(頭顱MRI)特征Figure 1 Imaging examination characteristics of IgG4-RD patients(cranial MRI)

表3 10例IgG4-RD患者影像學(xué)檢查、組織病理學(xué)檢查結(jié)果及治療情況Table 3 Imaging examination,histopathology and treatment of 10 IgG4-RD patients

2.4 組織病理學(xué)檢查

8例患者進(jìn)行了不同部位的組織病理活檢,3例為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變部位,5例為顱外受累臟器,組織病理檢查結(jié)果均支持IgG4-RD診斷。病理檢查均可見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤,IgG4+漿細(xì)胞>10/高倍視野,其中7例IgG4+/IgG+>40%,4例組織纖維化明顯,可見席紋狀纖維化,1例可見閉塞性靜脈炎(圖2,表3)。

Fibrous tissue hyperplasia,a large number of lymphocytes and plasma cells infiltration(case 7).IgG4-RD,immunoglobulin G4-related disease.圖2 IgG4-RD患者的組織病理特征(HE ×200)Figure 2 Histopathologic features of IgG4-RD patients(HE ×200)

2.5 治療

10例患者均接受了糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GC)治療,其中2例患者為甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療(1 g/d×3 d、240 mg/d×3 d),其他患者的糖皮質(zhì)激素起始劑量為0.5~1.0 mg/(kg·d),持續(xù) 2周至1個(gè)月,然后逐漸減量,每7~14天減少5 mg,直至達(dá)到維持劑量5~10 mg/d。8例患者接受了免疫抑制劑治療,包括環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)、硫唑嘌呤(azathioprine,AZA),其中3例患者因病情反復(fù)或傳統(tǒng)免疫抑制劑效果不佳,給予利妥昔單抗(rituximab,RTX)治療?;颊叩闹形浑S訪時(shí)間為13.5(5.0,108.0)個(gè)月,其中2例患者達(dá)到CR,8例患者達(dá)到PR。4例在治療期間出現(xiàn)復(fù)發(fā),再次加強(qiáng)治療后病情達(dá)到PR(表3)。

3 討論

IgG4-RD是一種慢性、進(jìn)行性炎癥伴纖維化的疾病,其特點(diǎn)為類腫瘤樣病變、血清IgG4水平升高、IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤及組織纖維化[4]。但由于本病缺乏特異性,感染、炎癥、腫瘤等均可出現(xiàn)類似的組織器官腫大、血清IgG4水平升高,因此臨床漏診、誤診現(xiàn)象普遍存在[5-6]。對(duì)于IgG4-RD累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患者,亟需與垂體瘤、肉芽腫性多血管炎、顱內(nèi)腫瘤、感染、結(jié)節(jié)病等相鑒別。

本研究中,除病例8起病較早(15歲)外,其余病例均為中老年起病,性別比例與以往研究結(jié)果大致相同[7],可以看出IgG4-RD中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累好發(fā)于中老年男性,但亦有青少年起病病例。IgG4-RD累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí),可出現(xiàn)多器官同時(shí)受累的表現(xiàn),2個(gè)以上器官受累者達(dá)41%~88%[8]。本研究中,2例患者僅有神經(jīng)系統(tǒng)受累,其余患者均伴有其他臟器受累,同時(shí),由于受累器官不同,患者的臨床首發(fā)癥狀不同,可能就診于不同科室,如可因頭痛就診于神經(jīng)內(nèi)科,多飲、多尿就診于內(nèi)分泌科,視力下降就診于眼科等,本組病例中就有一半患者以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為首發(fā)表現(xiàn),就診于神經(jīng)內(nèi)科。在垂體受累的6例患者中,1例僅有垂體炎表現(xiàn),4例在其他病變發(fā)展的同時(shí)出現(xiàn),1例為其他IgG4相關(guān)炎癥病變改善過程中新發(fā),與Ohkubo等[9]總結(jié)的IgG4相關(guān)垂體炎病例特點(diǎn)類似。上述研究結(jié)果提示,臨床上對(duì)于中老年患者,有垂體或硬腦膜受累的癥狀,應(yīng)警惕IgG4-RD中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累,注意篩查有無其他常見IgG4-RD受累器官,如淚腺、唾液腺、腮腺、胰腺、膽道、腎臟等。

IgG4-RD引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的具體表現(xiàn),目前多數(shù)認(rèn)為與病變部位局部增生、纖維化壓迫臨近的神經(jīng)與血管有關(guān)[10]。IgG4相關(guān)垂體炎主要表現(xiàn)為鞍區(qū)占位效應(yīng)引起的頭痛、視野缺損、視力下降等,以及垂體功能受損引起的腺垂體功能減退、中樞性尿崩癥等,應(yīng)注意與垂體瘤、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhans’cell histiocytosis,LCH)、結(jié)節(jié)病、肉芽腫性多血管炎、感染、腫瘤相鑒別。本研究垂體受累患者中5例(83.3%)表現(xiàn)為尿崩癥,其中2例以尿崩癥為首發(fā)表現(xiàn),3例在病程中出現(xiàn)尿崩癥癥狀。IgG4相關(guān)肥厚性硬腦膜炎多為局灶或廣泛的腦膜損害,如半球或基底部腦膜損害,進(jìn)而出現(xiàn)腦組織受壓,導(dǎo)致腦神經(jīng)麻痹或其他神經(jīng)精神癥狀,如頭痛、癲癇、認(rèn)知能力下降等。本病確診前需除外感染、炎癥或腫瘤,尤應(yīng)注意與抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎相鑒別。本組4例患者累及硬腦膜,1例同時(shí)累及腦實(shí)質(zhì),主要臨床表現(xiàn)為頭痛,1例出現(xiàn)癲癇。綜上,單純依賴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀診斷本病較困難,患者出現(xiàn)垂體、硬腦膜病變的臨床表現(xiàn)時(shí),應(yīng)注意鑒別是否有IgG4-RD的可能。

本組病例合并有過敏史者達(dá)40%,分別為過敏性鼻炎、哮喘、蕁麻疹等。有研究認(rèn)為,在IgG4-RD的發(fā)病中,Th2細(xì)胞和Treg細(xì)胞等分泌的白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-4、IL-5、IL-13均可促進(jìn)活化的B細(xì)胞產(chǎn)生IgE,促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞的生長、活化和分化[11]。本組病例中,血清總IgE升高者7例(87.5%),血清IgE中位值375.4 IU/mL,嗜酸性粒細(xì)胞升高者1例,說明IgG4-RD合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí),同樣存在上述免疫細(xì)胞活化異常。同時(shí),對(duì)于IgG4-RD患者而言,由于體內(nèi)IgG4的大量存在,抑制了固有免疫反應(yīng)并激活了補(bǔ)體系統(tǒng),導(dǎo)致超過半數(shù)患者出現(xiàn)C3和C4下降,提示補(bǔ)體系統(tǒng)激活可能參與了疾病的發(fā)生[12]。本研究中4例患者(44.4%)C3下降,3例(33.3%)C4下降,再次證實(shí)了上述結(jié)論,因此,當(dāng)患者有垂體炎或硬腦膜炎的癥狀,同時(shí)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多、血清IgE水平升高、低補(bǔ)體血癥,應(yīng)警惕為IgG4-RD合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。

影像學(xué)上,IgG相關(guān)垂體炎主要表現(xiàn)為鞍區(qū)腫物、垂體柄增粗,部分可侵及垂體兩側(cè)的海綿竇[13]。IgG4相關(guān)肥厚性硬腦膜炎常表現(xiàn)為硬腦膜增厚或膨出,部分可蔓延至硬脊膜和軟腦膜,甚至可以造成臨近顱骨增生肥厚和脊髓受累[14-15]。本組中有6例患者病變部位在垂體,表現(xiàn)為垂體飽滿、垂體部位異常信號(hào)、垂體柄增粗,有4例病變部位在腦膜,表現(xiàn)為硬腦膜增厚、硬膜結(jié)節(jié),與以往文獻(xiàn)報(bào)道相符,其中1例患者同時(shí)合并硬脊膜炎,相對(duì)罕見,故臨床上出現(xiàn)胸、腰、背疼痛,四肢肌無力、麻木、疼痛,大小便失禁等脊髓受壓的臨床表現(xiàn)時(shí),應(yīng)注意排查有無硬脊膜受累。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變進(jìn)行組織病理活檢的可行性較小,特別是垂體組織難以獲取,本組3例患者行中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變部位的病理活檢,5例行顱外受累器官的病理活檢,均可見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤,部分患者可見纖維組織增生、閉塞性靜脈炎,8例接受病理活檢的患者IgG4+漿細(xì)胞均>10/高倍視野,7例IgG4+/IgG+>40%,支持IgG4-RD的診斷。

IgG4-RD的一線治療方案為糖皮質(zhì)激素,在形成廣泛纖維化之前開始糖皮質(zhì)激素治療,大部分患者可取得滿意的療效。有研究表明,激素初始治療的同時(shí)加用免疫抑制劑可降低復(fù)發(fā)率,同時(shí)聯(lián)用免疫抑制劑還可以減少糖皮質(zhì)激素的維持用量[16]。本組患者均接受了糖皮質(zhì)激素治療,8例聯(lián)合了免疫抑制劑,其中3例在治療中給予利妥昔單抗輔助治療,并對(duì)受累的其他重要器官采取積極的對(duì)癥治療,以避免短期或長期器官功能受損。中位隨訪時(shí)間為13.5(5.0,108.0)個(gè)月,所有患者目前病情尚穩(wěn)定,后期本研究將繼續(xù)進(jìn)行密切隨訪。

本研究有一定的局限性,包括樣本量偏小以及病變部位標(biāo)本采集不完善等,但因IgG4-RD中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累少見,本研究對(duì)每個(gè)病例的首發(fā)癥狀、伴隨癥狀、受累器官等特點(diǎn)進(jìn)行了具體分析和總結(jié),為臨床診療提供了一定參考。

綜上,IgG4-RD伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者以垂體及硬腦膜為主要受累器官,多以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn),大多合并其他臟器受累,IgG4-RD的典型器官受累有提示意義,可以結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查,必要時(shí)行組織病理活檢以明確診斷。

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