張 璐，胡小紅，陳 澄，蔡月明，王慶文，趙金霞

(1.北京大學深圳醫(yī)院風濕免疫科，廣東深圳 518036；2.北京大學深圳醫(yī)院影像科，廣東深圳 518036；3.北京大學第三醫(yī)院風濕免疫科，北京 100191)

類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以慢性侵襲性關(guān)節(jié)炎為主要特征的自身免疫病。RA患者的頸椎失穩(wěn)多數(shù)為寰樞關(guān)節(jié)受累，寰樞關(guān)節(jié)脫位在人群中尤其成年人群中少見，病因可分為創(chuàng)傷性、先天性或炎癥性，原因尚不明確，但通常是多因素的，多繼發(fā)于頭頸部損傷、唐氏(Down’s)綜合征及骨發(fā)育不良等先天性疾病和以類風濕關(guān)節(jié)炎為主的自身免疫疾患[1]。在頸部外傷中，上頸椎受累占10%～30%[2]，唐氏綜合征中則有15%～20%上段頸椎受累[3]。臨床上RA累及頸椎，合并頸椎失穩(wěn)并不罕見，發(fā)生率可達9%～88%[4]，本課題組前期進行的較大樣本的RA患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)29.6%合并頸椎失穩(wěn)[5]。臨床工作不乏各類RA患者頸椎受累及引起各種不良事件的報道[6]。RA患者的頸椎失穩(wěn)往往癥狀缺乏特異性，容易漏診[7]，且相關(guān)危險因素尚不完全明確。糖皮質(zhì)激素及改善病情抗風濕藥(disease modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)使用可能影響頸椎相關(guān)臨床癥狀的表現(xiàn)。糖皮質(zhì)激素等藥物本身也可作用于頸椎導致骨質(zhì)疏松，對RA的頸椎失穩(wěn)產(chǎn)生影響[8]。RA患者頸椎失穩(wěn)往往缺乏特異性的臨床癥狀，不及時治療可能產(chǎn)生嚴重不良事件。近年前瞻性研究提示RA患者經(jīng)強化治療可控制頸椎損傷[9]。研究初治RA患者頸椎情況有助于了解RA疾患本身對頸椎的影響，以及無藥物影響下頸椎癥狀與頸椎失穩(wěn)的關(guān)系。初治RA患者往往病程相對較短，與經(jīng)治RA患者對比，分析初治RA患者頸椎失穩(wěn)構(gòu)成情況及相關(guān)臨床指標，有助于臨床早期篩選頸椎失穩(wěn)高風險人群。

為了解初治RA患者頸椎失穩(wěn)的發(fā)生情況，本研究收集了北京大學深圳醫(yī)院及北京大學第三醫(yī)院風濕免疫科初治RA患者資料，通過頸椎影像學檢查，篩查出合并頸椎失穩(wěn)患者進而判斷受累類型?；仡櫺杂^察初治RA患者中頸椎失穩(wěn)情況，橫斷面研究初治RA患者頸椎失穩(wěn)構(gòu)成情況及臨床特征，探索初治RA患者臨床特點及頸椎失穩(wěn)發(fā)生的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選擇2015年8月至2019年10月北京大學深圳醫(yī)院和北京大學第三醫(yī)院風濕免疫科的住院RA患者病例資料進行回顧性分析，患者診斷符合2010年ACR/EULAR(American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism)分類標準[10]，已完善頸椎伸、屈、側(cè)位及開口位X線片檢查，病歷中記錄是否有用藥史，初治定義為既往無明確糖皮質(zhì)激素用藥史且既往連續(xù)使用DMARDs少于4周且近3個月無用藥史。

排除標準：既往有明確其他頸椎病病史及有頸椎外傷者；除RA外，合并嚴重頸部感染、腫瘤、頸部外科手術(shù)、先天畸形和其他可能導致頸椎失穩(wěn)疾病者；嚴重殘疾、精神異常等不能耐受檢查者；不愿或因其他原因未能接受頸椎X線檢查者。

本研究開始前經(jīng)北京大學第三醫(yī)院醫(yī)學科學研究倫理委員會審查批準[批號(2019)醫(yī)倫審第(314-01)號]。

1.2 研究方法

1.2.1調(diào)查及收集臨床數(shù)據(jù) 查閱北京大學深圳醫(yī)院及北京大學第三醫(yī)院電子病歷及影像學系統(tǒng)，收集2015年8月至2019年10月內(nèi)符合納入標準患者的病例資料，包括患者年齡(歲)、性別、病程(月)、頸部相關(guān)癥狀(有無頸痛、頸部活動受限、放射痛、頭暈、肢體麻木等)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、有無關(guān)節(jié)畸形，記錄視覺模擬(visual analogue scale,VAS)評分、白細胞(white blood cell,WBC)計數(shù)、血紅蛋白(hemoglobin,HGB)含量、血小板(blood platelet,PLT)計數(shù)、C反應(yīng)蛋白計量(C reactive protein,CRP)(升高或正常)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、血清類風濕因子(rheumatoid factor,RF)(陰性或陽性)、抗環(huán)瓜氨酸肽(cyclic-citrullinated peptide,CCP)抗體(陰性或陽性)等信息。計算DAS28-ESR(disease activity score in 28 joints calculated with erythrocyte sedimentation rate)評分[5]，評估病情活動度。

1.2.2判定頸椎失穩(wěn)患者及影像學檢查評估 通過北京大學深圳醫(yī)院及北京大學第三醫(yī)院電子影像信息系統(tǒng)，收集納入RA患者的頸椎伸、屈、側(cè)位及開口位X線片影像學資料。由兩位醫(yī)師進行獨立閱片，測量主要數(shù)據(jù)包括寰齒前間距(anterioratlanto-odontoidinterval，AADI)、寰齒后間距(posterioratlanto-odontoidinterval，PADI)、Ranawat值、頸椎下段椎體間的相對移位程度。獨立診斷是否合并頸椎失穩(wěn)，結(jié)果一致則確定是否頸椎失穩(wěn)，如結(jié)果不統(tǒng)一，由第3位醫(yī)師重新判讀進行影像學診斷，確定是否頸椎失穩(wěn)及頸椎失穩(wěn)類型。判定頸椎失穩(wěn)及失穩(wěn)類型標準如下[11]：(1)寰樞關(guān)節(jié)向前半脫位(anterior atlantoaxial subluxation，AAS)判定標準：AADI>3 mm和(或)PADI<14 mm；(2)齒狀突垂直半脫位(vertical subluxation，VS)判定標準：Ranawat值女性<13 mm，男性<15 mm；(3)下段頸椎半脫位(subaxial subluxations，SAS)判定標準：C2以下相鄰椎體相對移位≥20%或相鄰椎體移位>3.5 mm。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 人群概況及頸椎失穩(wěn)情況

共納入RA患者408例，初治患者105例。初治RA患者北京大學深圳醫(yī)院68例，北京大學第三醫(yī)院37例。女性共87例，占總?cè)藬?shù)82.9%，年齡(52±14)歲，病程24(8，84)個月，病程最短2周，最長30年。

經(jīng)判讀影像學資料篩選出符合頸椎失穩(wěn)影像學標準的RA患者(圖1)，共有28.6%(30/105)初治RA患者合并頸椎失穩(wěn)，其中合并AAS者25例，VS者6例，SAS者2例，3例同時合并AAS及VS。

A，extend excessive position；B，neutral position；C，bend excessive position.AADI,anterioratlanto-odontoidinterval.圖1 合并寰樞關(guān)節(jié)向前半脫位的RA患者頸椎X線片F(xiàn)igure 1 Cervical dynamic X-ray in RA patients with combined anterior atlantoaxial subluxation

2.2 初治RA患者臨床癥狀及頸椎失穩(wěn)患者的臨床特征

初治RA患者105例中45例存在頸部相關(guān)癥狀，各類癥狀中頸痛最為常見，占28.6%(30/105)，其余癥狀包括頸部活動受限7.6%(8/67)、向肩部放射痛5.7%(6/67)、頭暈10.5%(11/67)、上肢肢體麻木 5.7%(6/67)，可1人合并多種癥狀。頸椎失穩(wěn)組和無頸椎失穩(wěn)組分別53.3%和38.7%有頸部相關(guān)癥狀，兩組中頸痛均為最常見的頸部癥狀。兩組之間有無頸部癥狀(P=0.170)差異無統(tǒng)計學意義。各類頸部癥狀中，頸痛(P=0.495)、頸部活動受限(P=0.163)、放射痛(P=0.231)、頭暈(P=0.920)、肢體麻木(P=0.506)兩組間差異也均無統(tǒng)計學意義。

兩組患者之間性別(P=0.072)、年齡(P=0.466)差異無統(tǒng)計學意義。頸椎失穩(wěn)組患者的總體病情評估VAS評分(P=0.083)稍高于無頸椎失穩(wěn)組，但差異無統(tǒng)計學意義。合并頸椎失穩(wěn)的初治患者較不合并頸椎失穩(wěn)的初治患者病程更長(P=0.002)，更多合并外周關(guān)節(jié)畸形(P<0.001)，HGB水平更低(P=0.045)。

兩組患者之間RF、AKA、CCP抗體陽性率、ANA陽性率、ESR值、CRP、WBC、PLT水平和DAS28-ESR評分差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 頸椎失穩(wěn)及無頸椎失穩(wěn)初治RA患者臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics of initial treatment RA patients with cervical spine instability and none cervical spine instability

頸椎失穩(wěn)的患者中，病程中位數(shù)為60個月，病程最短的僅2個月，最長的30年。病程≤24個月的初治RA患者中13.6%(8/59)合并頸椎失穩(wěn)，而初治RA患者中病程>24個月的，頸椎失穩(wěn)者占47.8%(22/46)，明顯高于病程≤24個月的患者頸椎失。

2.3 初治及經(jīng)治RA患者頸椎失穩(wěn)情況及臨床特征

初治RA患者中28.6%(30/105)合并頸椎失穩(wěn)，經(jīng)治RA患者中32.0%(97/303)合并頸椎失穩(wěn)，經(jīng)治RA中頸椎失穩(wěn)構(gòu)成比稍高，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.593)。不同頸椎失穩(wěn)類型AAS(P=0.793)、VS(P=0.671)和SAS(P=0.999)構(gòu)成情況在兩組之間差異無統(tǒng)計學意義。

初治和經(jīng)治兩組頸椎失穩(wěn)的RA患者中，經(jīng)治RA患者的病程明顯較初治患者長(P=0.019)，初治患者中合并頸部癥狀稍多于經(jīng)治患者，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.073)。

兩組患者之間RF、CCP抗體陽性率，ESR值，CRP、WBC、HGB、PLT水平和DAS28-ESR評分差異無統(tǒng)計學意義(表2)。

表2 初治與經(jīng)治的RA頸椎失穩(wěn)患者臨床特征比較Table 2 Comparison of clinical characteristics of initial treatment RA patients and treated RA patients in RA patients with cervical spine instability

3 討論

寰樞關(guān)節(jié)失穩(wěn)及脫位在正常成人中罕見，多繼發(fā)于外傷和疾病，頸椎寰樞關(guān)節(jié)中存在滑膜組織，RA是以滑膜增生為特點的慢性疾病，病情活動時可出現(xiàn)滑膜炎性增生并破壞周圍骨質(zhì)，進而引起頸椎失穩(wěn)。國內(nèi)外不乏RA合并頸椎失穩(wěn)及其構(gòu)成情況的報道[5,12-13]，雖然經(jīng)過逐漸規(guī)范的治療以及生物制劑等新藥物廣泛應(yīng)用，RA合并頸椎失穩(wěn)的發(fā)生較前下降[14]，但頸椎失穩(wěn)可產(chǎn)生猝死等嚴重不良預后，早期篩選和干預有助于RA合并頸椎失穩(wěn)患者的預后。

本研究初治RA患者中頸椎失穩(wěn)構(gòu)成比為28.6%(30/105)，與本課題組既往報道的RA患者頸椎失穩(wěn)構(gòu)成比29.6%相似[5]。頸椎失穩(wěn)類型中AAS占比最高，與既往大多數(shù)研究一致[7,14]，無論是否初治，AAS均為RA患者頸椎失穩(wěn)的最常見類型，其次為VS，SAS則少見。既往研究中RA合并頸椎失穩(wěn)者具有病程較長、HGB水平較低，更多合并外周關(guān)節(jié)畸形及CCP陽性率高的臨床特點。目前對初治RA患者的頸椎失穩(wěn)情況研究并不充分，初治患者病程相對短，RA患者經(jīng)強化治療可控制頸椎損傷[9]，了解初治RA患者頸椎失穩(wěn)特點有助于早期發(fā)現(xiàn)并予以積極治療。此外，經(jīng)治RA患者多有長期糖皮質(zhì)激素等藥物使用史，用藥一方面可掩蓋頸椎癥狀，影響血紅蛋白水平，用藥后癥狀減輕可影響RA患者完善頸椎平片的檢查意愿，另一方面，糖皮質(zhì)藥物等藥物的長期使用也可能引起骨質(zhì)疏松等。相比之下，初治RA患者相對病程較短，且在無藥物干擾頸椎癥狀的情況下，研究頸椎失穩(wěn)構(gòu)成情況及與頸部癥狀的關(guān)系更能了解RA疾患本身對頸椎的影響。

許多頸椎受累患者并無臨床癥狀[4]，有癥狀的患者可表現(xiàn)為炎癥引起的非特異性癥狀和由于神經(jīng)壓迫引起的繼發(fā)癥狀[12]。研究初治患者可排除藥物對臨床癥狀的影響，然而本研究中合并與不合并頸椎失穩(wěn)的兩組初治RA患者無論在是否有頸部癥狀方面，還是在不同類型的頸部癥狀方面差異均無統(tǒng)計學意義，提示RA患者中頸部癥狀的特異性有限，單純通過頸部癥狀難以提示是否合并頸椎失穩(wěn)。但考慮到單純通過X線平片檢查敏感性有限，且無法顯示血管翳及軟組織情況，可能出現(xiàn)漏診，對頸痛等相關(guān)癥狀明顯且持續(xù)的患者，有必要進一步完善CT及MRI檢查了解頸椎情況[15]。臨床癥狀缺乏特異性，其他可能與頸椎失穩(wěn)相關(guān)的因素對其早期篩查頸椎失穩(wěn)則可能更有意義。

雖然與既往多數(shù)研究相同[7,14,16]，頸椎失穩(wěn)患者較無頸椎失穩(wěn)患者病程(P=0.002)更長，提示頸椎失穩(wěn)的發(fā)生可能更多是RA慢性發(fā)展的結(jié)果，但是，本研究中病程最短的頸椎失穩(wěn)患者發(fā)病僅2個月，病程≤24個月的初治RA患者中，也已經(jīng)有13.6%(8/59)合并頸椎失穩(wěn),這可能與RA發(fā)病及進展速度在不同個體中具有差異性相關(guān)。篩查早期RA患者的頸椎失穩(wěn)情況依然具有臨床意義，病程>24個月的初治RA患者與病程≤24個月者相比，頸椎失穩(wěn)患者占比可達47.8%，對于初治RA患者，較長的病程預示著無藥物干預病情活動時間相對更長，考慮早期積極診治控制好RA病情可能有利于控制患者頸椎失穩(wěn)情況，同時，也提示積極影像學檢查排查病程長的RA患者頸椎情況則顯得更為重要。

體征上，初治RA患者中頸椎失穩(wěn)組合并外周關(guān)節(jié)畸形更多(P<0.001)，既往大多研究均提示合并外周畸形的患者更多合并頸椎失穩(wěn)[16-17]，外周關(guān)節(jié)畸形及骨質(zhì)破壞可以提示頸椎異?？赡苄愿?。在診治初治RA患者時，對合并外周關(guān)節(jié)畸形的患者更應(yīng)注意患者頸椎情況。

實驗室檢查方面，既往部分研究提示抗CCP抗體陽性、CPR升高、高DAS28評分、HGB水平低可能與RA的頸椎失穩(wěn)相關(guān)[5,7,13,16-17]，但以上因素在不同研究中有不同結(jié)果。本研究相關(guān)實驗室指標中，僅HGB水平在兩組患者中存在統(tǒng)計學差異(P=0.045)，低HGB水平在一定程度上為疾病慢性炎癥表現(xiàn)，被認為與RA的關(guān)節(jié)損傷相關(guān)[18]，因而表現(xiàn)出與頸椎失穩(wěn)的相關(guān)性?？紤]頸椎失穩(wěn)是頸椎受累后慢性變化的表現(xiàn)，部分實驗室指標，尤其是隨病情變化而變化的炎性指標，難以反映長期病情活動情況。本研究目標人群為RA初治患者，總體相對病程較短，樣本量較小，可以在日后擴大樣本量，以及進行前瞻性研究進一步討論相關(guān)指標與頸椎失穩(wěn)的相關(guān)性。

頸椎失穩(wěn)RA患者中，經(jīng)治患者病程更長(P=0.019)，經(jīng)治患者頸椎癥狀也稍低于(P=0.073)初治患者，考慮藥物治療可能影響頸部癥狀，但差異并無統(tǒng)計學意義。不同類型頸椎失穩(wěn)(AAS,VS,SAS)構(gòu)成情況在兩組之間差異無統(tǒng)計學意義，考慮是否藥物治療與頸椎失穩(wěn)的類型無明顯相關(guān)，但由于SAS本身病例數(shù)極少，存在樣本量不足的問題，可擴大樣本量后進一步研究。

由于本研究為橫斷面研究，難以推論各因素與頸椎失穩(wěn)的因果關(guān)系，RA患者均來自于住院患者，與總體初治RA患者相比，住院患者往往病情較重、病史較長，數(shù)據(jù)可能存在偏倚。因而了解初治RA患者頸椎失穩(wěn)的危險因素還需今后擴大樣本量以及前瞻性研究進行進一步探討。

綜上所述，初治RA患者中頸椎失穩(wěn)比例不低，但臨床缺乏特異性表現(xiàn)，僅通過有無頸部癥狀往往難以推測是否存在頸椎失穩(wěn)。對初治時病史較長、HGB水平低,以及合并外周關(guān)節(jié)畸形的RA患者，建議行影像學檢查篩查頸椎情況。